离子通道病及其进展?
摘要
离子通道病是由离子通道结构/功能异常所导致的一类疾病，可累及肌肉、神经、心脏、肾脏和内分泌等多个器官和系统。因此，加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科综合研究，建立筛选出稳定的离子通道病研究模型和先进的研究方法，有助于阐释离子通道基因缺陷、功能改变与疾病之间的关系，进而开辟离子通道病预防、诊断和治疗的新途径。本文首先对常见离子通道病及相应通道进行介绍，接着对离子通道与疾病的关系等问题进行了分析，最后讨论了这一领域的发展前景及其所面临的挑战性问题。 中图分类号: Q73, R541 关键词：离子通道，疾病
ion channelopathy and advancement of the research
Liu Yuzhi1, An Hailong1,2, Zhan Yong1, Zhang Hailin2
1 Institute of Biophysics, Hebei University of Technology, Tianjin 300130 2 Department of Pharmacology, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017 Abstract
Keywords: ion channel; channelopathy
引言
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础。编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常及其体内出现通道的病理性内源性因素，都可能导致离子通道功能异常（通道增强或减弱等），进而导致机体生理功能紊乱，引起临床表症，形成某些先天性或后天获得性疾病。近年已证实不少疾病是由于离子通道功能紊乱所引起, 并将由离子通道结构和/或功能异常引起的一类疾病称为离子通道病(ion channelopathy)。从1990年Fontaine B等发现高钾性周期性瘫痪（第一种离子通道病）至今,仅神经肌肉系统就已报道20多种离子通道病。目前已经确定的离子通道病有钾通道病、钠通道病、钙通道病、氯通道病等，本文将对常见的几类离子通道病及其进展做一综述。
1钾通道病
钾离子通道（potassium ion channels）是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道，广泛分布于心脏、血管、神经、骨骼肌、气管、胃肠道、肾脏、血液、内分泌和腺体等细胞中。钾通道不仅在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方面发挥了重要作用，而且其基因突变或编码的通道功能失调与许多遗传性疾病有关。目前已发现的与通道病有关的钾通道电流有： 1.1瞬时外向钾通道电流（transient outward potassium current,Ito）
瞬时外向钾通道电流Ito是心肌细胞上发现最早的一种离子电流，广泛存在于海象、雪豹、家兔、大鼠和人等许多种属的心肌组织中[1]。研究表明[2-6]，Ito的表达和功能异常与
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心肌梗死（myocardial infarction,MI）、心力衰竭（heart failure,HF）、心房颤动（atrial fibrillation，AF）等疾病相关。外向钾电流密度下降不仅是心力衰竭的重要特征之一，Ito电流密度下降还是心房颤动和心肌梗死的共同特征。此外，外向钾电流的下调不仅会增加衰竭心肌复极过程中的不稳定性，还可能增加衰竭心肌对低钾血症等触发因子的敏感性，甚至导致猝死等恶性心律失常的发生。
1.2延迟外向整流钾通道电流（delayed outward potassium current，Ik）
在协同参与心肌动作电位的复极过程的诸多电压依赖性钾通道中，延迟外向整流钾通道电流Ik的作用最为主要，Ik包含快激活整流钾电流Ikr和慢激活整流钾电流Iks两种成分[7]。现已发现，KCNQ家族的KCNQ2 、KCNQ3与KCNQ1（与KCNE共编码）等均可编码Iks，人类eag相关基因HERG可编码Ikr。研究表明，Ikr和Iks通道异常或数目上调、下调均可导致心律失常等疾病的发生。比如KCNQ1，HERG或KCNE基因突变均可导致相应的离子通道功能异常（抑制Ik），导致心室复极化延长，进而诱发心律失常的遗传性疾病长QT综合征（LQTS）。Splawski I等[8]发现KCNQ1、HERG突变分别引起Ⅰ型长QT综合征LQT1、Ⅱ型QT综合征LQT2相关，而且LQT1 、LQT2分别占LQTS的42%、45%左右。此外，KCNQ1还在内耳钾离子再循环中起重要作用，其突变可导致听觉丧失和前庭功能失调；Hugh Chapman等[9]发现HERG的变异不仅会产生LQTS，还可引起Short-QT综合征；KCNQ2、KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，主要分布于中枢神经系统，其基因突变与一种良性家族性新生儿惊厥症（Benign Familial Neonatal Convulsions, BFNC）[10]及癫痫（epilepsies）[11]等有关。
1.3内向整流钾通道电流（inward rectifying potassium current, IK1）
内向整流钾离子通道Kir由Kir1-Kir7七个亚家族组成，每个亚家族又包括若干成员。Kir通道于哺乳动物的心肌、内分泌、骨骼肌等细胞中广泛分布，主要功能是决定可兴奋细胞的兴奋性（Kir3.0，Kir6.0）和调控静息膜电位（Kir7.0，Kir2.0），还可有助于维持细胞内钾稳态（Kir1.0，Kir4.0）等。Plaster NM等[12]发现编码Kir2.1通道的KCNJ2基因变异与安德森综合征（Andersen’s syndrome，AS）相关；Lorenz JN等[13]研究表明一种以低钾性碱中毒和高钙尿等为指征的Bartter’s综合征与编码kir1.1通道的ROMK基因变异有关；此外，自发性高血压和慢性心房颤动等疾病也与IK1下调相关。
2钠通道病
钠离子通道（sodium ion channels）在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用，主要功能是维持细胞膜的兴奋性及其信号传导。研究表明，钠通道结构或功能改变不仅参与骨骼肌疾病的发生，还可能影响神经活性，导致感觉和运动障碍。目前已经发现的钠通道病有非典型肌强直病（atypical myotonia, Am）、先天性副肌强直症（paramyotonia congenita, PC）、高血钾性周期性麻痹（hyperkalemic periodic paralysis, HYperPP）、低钾周期性麻痹（hypokalaemic periodic paralysis, HYpoPP）、钾恶化性肌强直症（potassium aggravated myotonia，PAM）、先天性肌无力（Congenital myasthenia gravis，CMG）、Liddle综合征(又名特发性高钠血征) [14]、Ⅰ型假性醛固酮减少症(pseudohypoaldosteronismⅠ, PHAⅠ)、Ⅲ
型长QT综合征LQT3、伴热性发作的全身性癫痫(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)[15]、外周神经性疾病（peripheral neuropathies）、神经性疼痛（neuropathic pain）和Brugada综合征(Brugada syndrome)等，编码心肌细胞膜钠通道的SCN5A基因突变导致的Brugada综合征约占全部患者的18%～30%，而且目前已发现SCN5A上100多个位点的突变可导致Brugada综合征[16]。
3钙通道病
钙离子通道（calcium ion channels）广泛存在于机体的不同类型的组织细胞中，不仅可以调节第二信使钙离子跨膜的速度和数量，还参与神经递质释放、肌肉收缩、激素分泌、细胞分化和代谢等一系列依赖钙离子的生理活动。电压门控钙通道VDCC和ryanodine受体的基因突变都可能引发人类遗传性疾病，如过度的钙离子内流就与癫痫发作有重要关系。已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）、Ⅱ型发作性共济失调（episodic ataxia type Ⅱ，EAⅡ）、Ⅵ型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia Ⅵ, SCAⅥ）、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle，CCD )、恶性高热（malignant hyperthermia，MH）、Lambert-Eaton肌无力综合征[17]、心肌肥大和心衰（cardiac hypertrophy and failure）、缺血性中风（ischemic stroke）、高血压（high blood pressure）[18]和癫痫等。
4氯通道病
氯离子通道（chloride ion channels）分布广泛，无论机体的兴奋性细胞膜还是非兴奋性细胞膜，就连溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜中都存在氯通道。目前在哺乳动物体内已发现CLC-0到CLC-7和CLC-K九种编码电压依赖性氯通道的基因，氯通道不仅参与细胞兴奋性、细胞容量和离子平衡的调节，还与跨上皮细胞物质转运和细胞器酸化相关，对维持人体正常的生理功能有重要作用。研究发现，氯通道病分为先天性和获得性两种，基因突变是氯离子通道功能紊乱的重要原因。骨骼肌CLC-1基因突变会引发Thomasen型先天性肌强直症、Becker型隐性遗传全身性肌强直等氯通道病；CLC-3基因缺失后突触囊泡酸化功能将下降或延迟，并导致海马和视网膜硬化等；CLC-5功能缺失会引起Dent病，最终导致肾功能衰竭；CLC-Kb功能缺失将引起Ⅲ型Bartter综合征[19]；肺囊性纤维化病（CF）与一种钙离子激活的氯通道息息相关[20]；此外，遗传性肾结石病和许多特发性或症状性癫痫的发病也与氯离子通道的异常有关。
5结论与展望
需要指出的是：第一，癫痫、偏头痛、重症肌无力等相当数量的离子通道病并不是新出现的疾病，而是早已出现甚至比较熟知的疾病，只是此前未发现其与离子通道结构或功能异常相关；第二，有些离子通道病不仅仅与某一种离子通道相关，而是涉及多种离子通道结构或功能异常。如癫痫，既与M型钾通道(KCNQ2/Q3通道)和乙酰胆碱受体通道的基因突变有关，又与L型电压门控钙通道a1D亚单位基因表达减弱相关，还和钠离子通道SCN1A等基因突变有关[21]；第三，也有些离子通道病只与单一类型离子通道有关，如1-型发作性共济失调只由编码电压门控钾通道的KCNA1基因突变引起，该基因位于染色体12p13上；第
四，离子通道功能紊乱会引起疾病，离子通道也是众多药物的靶点，疾病和药物还可能引发通道的进一步改变。病变中的通道改变是指由于某一疾病或药物引起某一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理生理改变；第五，体内出现离子通道的病理性内源性因素也可能引发通道病。如大量老年性痴呆(Alzheimers’disease，AD)患者体内存在b-淀粉样蛋白、b-淀粉样蛋白前体等内源性致病物质，这些物质与钾通道、钙通道功能异常密切相关，可能通过影响钾通道、钙通道的结构和/或调节过程等参与AD患者早期记忆损失、认知功能下降等症状的出现。
离子通道病研究作为一门新兴的前沿交叉学科研究方向，正在成为基础医学、临床医学和生命科学工作者研究的热点。随着分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科综合研究的深入和不断被明确的离子通道的三维结构，使越来越多的离子通道结构与功能的关系被阐明；点突变和PCR技术的发展，也使得阐释基因突变与疾病的关系更得心应手，也就部分解开了长期以来一直困扰人类的某些疾病的病因、发病机制和治疗之谜。但是，要明确离子通道和疾病的关系还有许多工作要做。第一，目前虽然已经初步了解了一些通道基因表达的特点和调控方式，并根据所揭示的分子结构及功能的关系解释了一些疾病（尤其是遗传性疾病）的病因和病理生理变化，但是离子通道与疾病的实质关系和作用细节的研究仍在进行中；第二，由于人体中离子通道分布和离子通道自身的复杂性和多样性，离子通道基因突变与疾病临床表征之间的复杂关系有待进一步解释。比如，都是癫痫，具有相同或相似的症状和体征，但不确定是哪种离子通道结构或功能异常导致。再如，多名患者都患有同种离子通道病，而且确实存在通道基因突变和膜离子流变化，可只有部分患者有临床症状和体征，另一部分患者却没有任何表征；第三，目前对一些已知的离子通道病认识还存在一定的局限性，具体发病原因尚未搞清。此外，还有一些可能的离子通道病没被认识。
要解决以上问题，应进一步加强分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科综合研究，建立筛选出稳定的离子通道病研究模型和先进的研究方法，加强特异性离子通道协同或拮抗药物开发及特异性离子通道亚基基因干预治疗研究，逐步明确离子通道的结构/功能异常与疾病之间的关系。相信在不久的将来，离子通道病学将为离子通道病的早期诊断、治疗、预防等提供更新、更有效的途径。 参考文献
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