淀粉样β-蛋白在阿尔茨海默病突触可塑性中的作用

淀粉样β-蛋白在阿尔茨海默病突触可塑性中的作用

张锦辉，郑琳琳 ①

【摘 要】阿尔茨海默病是老年痴呆的常见类型，与年龄密切相关，目前AD的确切发病机制仍不十分清楚。AD发生后脑内出现老年斑，其核心成分为淀粉样β-蛋白(amyloid β-peptide，Aβ)。Aβ在脑内的异常沉积导致突触可塑性降低，影响海马长时程增强过程。研究表明Aβ发挥神经毒性作用主要是其寡聚体，如Aβ1- 40和Aβ1- 42等，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的受体失活，导致NMDA受体介导的谷氨酸异常增高，最终体现为学习记忆能力下降。 【期刊名称】辽东学院学报（自然科学版） 【年(卷),期】2014(000)002 【总页数】4

【关键词】阿尔茨海默病; 淀粉样β-蛋白; 突触可塑性 【文献来源】

https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_journal-eastern-liaoning-

university-natural-science-edition_thesis/0201249078404.html

【医药与卫生】

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ,AD) 是在1907年被德国神经病理学家Alois Alzheimer首次报告的。该病与年龄关系密切，常发生于老年前期和老年期，显示出失去记忆、无法学习新事物、语言功能丧失、空间的错乱感、无法进行计算、抑郁、妄想和其他认知缺陷等中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型。根据世界卫生组织公布的数据显示全球痴呆症患者中绝大部分病例都是由AD导致的。在年龄超过60岁的老年人中，大约有5%的男性和6%的女性患AD，而且随着人口老龄化的加剧，该比例还将急速上升。目

前我国AD 患者人数已超过800万，预计至2050 年每85 人将有1 人受AD影响。AD已经成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病，但是目前对于AD的确切发病机制尚不是很清晰，目前广泛认为AD是在突触功能障碍后引发的，AD患者大脑中老年斑的主要成分——淀粉样β-蛋白(Aβ)可以导致突触功能损害，可能是该病发病机制中的起始因素和关键环节。

1 突触可塑性(synaptic plasticity)与AD

突触是神经系统内进行信息传递的结构基础，是突触后膜对突触前信号的反应变化。突触可塑性的产生包括结构可塑性和功能可塑性，其中突触结构可塑性表现为突触活性区面积与活性区数量的改变、突触间隙大小的变化、突触曲率的变化以及其他亚细胞结构的变化等；突触功能可塑性表现为突触传递效能的增强或减弱，包括突触内神经递质释放的数量变化，细胞对神经递质产生的反应效率变化等。目前的研究发现对神经系统活动造成直接影响的突触可塑性以功能可塑性为主。长期以来突触可塑性被学者认为是形成学习和记忆的重要神经化学基础，突触传递强度和效能的长期变化伴随着记忆的形成。在高频刺激下诱导突触传递功能发生长时程改变，即长时程增强(long-term potentiation，LTP) 和长时程压抑(long-term depression，LTD) ，是突触功能可塑性的重要表现形式，也是研究学习与记忆的重要的电生理学基础。目前广泛认为AD是在突触功能障碍后引发的，在对人类和动物模型的研究中发现，与AD有关的认知功能衰退与突触可塑性改变的联系较神经元减少和脑白质变化更为密切[1，2]。

2 AD与淀粉样β-蛋白(Aβ)

AD主要病理改变为脑萎缩、脑沟增宽、脑回变窄、脑室变大，镜下出现老年

斑 (senil plaque，SP) 、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)、突触数量减少，在脑膜、大脑皮质及海马的血管壁内出现淀粉样血管变性等[3,4]，在后期的积累阶段出现明显神经元丢失和相关的脑萎缩。AD患者脑内最关键的病理标志即是周围神经元和神经胶质细胞外存在“淀粉样蛋白/老年斑”。此类淀粉样蛋白斑块是不溶性的，准结晶沉积物，它的主要成分是Aβ，是由跨膜淀粉样蛋白酶裂解形成39～43个氨基酸残基神经肽。Aβ是脑内的正常产物，由淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein，APP) 经过β-分泌酶及γ-分泌酶水解并分泌至细胞外。健康的大脑生理状态下神经元活动即可释放出Aβ，正常人Aβ的产生和降解是平衡的，在AD时出现APP基因的突变或过度表达引起Aβ的异常沉积。

3 Aβ与AD突触可塑性

3.1 Aβ是AD突触可塑性变化的关键因子

近年的研究显示，细胞内γ-分泌酶介导的信号转导途径改变可能引起了Aβ浓度升高，Aβ参与AD患者中枢神经系统的突触缺失和混合型神经病理改变过程[5-7]。突触可塑性是形成学习和记忆的重要神经化学基础，记忆的形成是突触传递强度和效能长期变化的结果。Aβ对突触信号传递破坏的最敏感和最典型的表现是使LTP受到抑制，以及LTD增强[8,9]，在此情况下AD患者表现出学习记忆能力下降，动物模型实验表现出操作性任务和厌恶学习能力下降[10,11]。 Aβ具有双重作用，低浓度时可以发挥对神经元的营养保护作用，而高浓度引起神经元变性，成为神经系统内的“垃圾”片段。当它在大脑中积累到一定程度后，产生神经毒性[12]，损害线粒体，导致氧化应激损害；激活小胶质细胞，引发炎性反应；引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量Ca2+涌入细