晚期非小细胞肺癌化疗现状及进展*
林小峰，陈 龙△
【期刊名称】广西医科大学学报 【年(卷),期】2019(036)005 【总页数】6
【关键词】关键词 晚期非小细胞肺癌；化疗；联合治疗；维持治疗 *基金项目：广西自然科学基金资助项目 (No.2011GXNSFA018225)
肺癌目前是全世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]，患者5年生存率仅有16.8%[2]。肺癌分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC患者占比可达90%[3]。然而，大部分肺癌患者首诊时已处于晚期[4]，无法通过手术根治，而靶向治疗又仅适用于具有敏感基因突变的患者，且不可避免出现药物耐受的情况，加之目前尚无针对鳞状细胞肺癌的靶向药[5]，因此化疗目前仍是大部分肺癌患者的主要治疗手段。即便是接受靶向治疗的患者，化疗也仍占据着相当重要的地位。而新兴的免疫治疗在检测上仍然存在不少影响检测的准确性的问题，而且免疫治疗周期长，费用高，导致受众仍较小。化疗联合靶向治疗，化疗后以培美曲赛(PEM)维持治疗在晚期NSCLC治疗中也有明显获益，尤其是非鳞NSCLC患者。本文主要就晚期NSCLC的一线化疗现状及相关进展综述如下。
1 含铂双药化疗
既往肺癌的标准方案为含铂双药化疗，即以铂类药物为基础联用另一种细胞毒药物，对处于晚期又不含敏感基因突变的NSCLC患者而言，含铂双药化疗历
来是优先选择的方案。然而，晚期NSCLC患者的预后水平仍然相对较差，中位生存期仅有 8～12个月左右[6-8]，方案仍需优化。一线含铂双药化疗推荐持续时间为4～6周期，因为过多周期的化疗不能提高患者生存期(OS)，却产生了毒性累积效应[9-10]。NSCLC中包括鳞状细胞肺癌和非鳞NSCLC，这两种组织学类型来源的癌对同一种化疗方案的反应略有不同，因此二者在选择化疗方案上又有所区别。 1.1 非鳞NSCLC化疗(一线)
研究显示，对比最优支持治疗，化疗可以使患者的一年生存率提高9%[11]。美国西南肿瘤协作组(SWOG)、美国东部肿瘤协作组(ECOG)等的多项临床试验表明，在不考虑组织学类型的情况下，采用顺铂(DDP)/卡铂(CBP)+紫杉醇(PTX)/长春瑞滨(VNR)/多西他赛(DXL)/吉西他滨(GEM)/伊立替康治疗晚期NSCLC患者时，不同的化疗方案间疗效相似[12-14]。Le等[15]Meta分析发现，与其他含铂双药方案相比铂类+GEM方案可以降低患者10%的死亡风险(HR：0.90)。含铂双药化疗中如何选择铂类与很多因素相关，Ardizzoni等[16]Meta分析发现，DDP的总体表现优于CBP。早期大量研究均未对患者组织学类型进行亚组分析，不同含铂双药方案对晚期NSCLC患者的疗效和不良反应相似，鉴于GEM可以降低死亡风险，DDP不良反应主要为胃肠道反应，较CBP耐受性更好。因此，初期、晚期NSCLC在选择治疗方案时含铂双药方案均可作为一线方案，而DDP+GEM被认为是最佳方案。
然而，在近10多年来重视肺腺癌和鳞状细胞肺癌的区分以及PEM被批准用于NSCLC的治疗后，DDP+GEM适用所有类型NSCLC的观念慢慢被改变。JMDB试验入组了1725例ⅢB/Ⅳ期未接受过化疗的NSCLC患者，对照组采
用DDP(75 mg/m2,d1)+PEM(500 mg/m2,d1)；试验组采用DDP(75 mg/m2,d1)+GEM(1250 mg/m2,d1、d8)，结果显示，就中位生存期而言，DDP+PEM并不优于DDP+GEM(10.3个月vs 10.3个月)，但前者的血液毒性作用明显更小[17]。同一项试验中，亚组分析的数据显示，鳞状细胞肺癌患者(N=473)接受DDP+PEM 治疗组的中位生存期低于接受DDP+GEM治疗组(9.4个月 vs 10.8个月)，而非鳞组(N=1000)虽然中位生存期更长但得出的结论却相反(11.8个月vs 10.4个月)。PEM在不同组织学NSCLC中效力不同的结果同样在多个PEM单药试验中得到证实，它对非鳞NSCLC更有效。2008年美国FDA批准PEM应用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗，奠定了DDP+PEM作为晚期非鳞NSCLC一线优选方案的地位。因此，临床上晚期NSCLC选择治疗方案时，组织学类型是关键性因素，治疗非鳞NSCLC，DDP+PEM无疑是一线优选方案；而对于鳞状细胞癌患者，细胞毒药物优先选择GEM。
早期的体外试验发现，纳米粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-PTX)在抗肿瘤转移能力上比传统溶剂型紫杉醇(sb-PTX)更有潜力，而且在高浓度下耐受性更好[18]。一项Ⅲ期国际联合随机对照试验CA031[19]，其目的就是验证CBP(AUC 6,d1)+nab-PTX(100 mg/m2 ·week-1)方案的反应率优于CBP(AUC 6,d1)+sb-PTX(200 mg/m2·week-1)方案，两种方案均为3周循环，并以sb-PTX方案作为对照组。日本的研究者也证实了 nab-PTX 组有更高的客观反应率(33% vs 25%)，且周围神经病变的严重程度明显低于sb-PTX组，进行亚组分析时发现，在小于70岁的患者中，观察到nab-PTX 组的OS达到19.9个月远高于sb-PTX 组的10.4个月(HR:0.583,95% CI:0.388～0.875)[20]。所以，
晚期非小细胞肺癌化疗现状及进展
