T细胞非霍奇金淋巴瘤诊疗进展
山西省肿瘤医院 张巧花 侯淑玲
T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）是一种来源于T淋巴细胞的恶性克隆性增殖性疾病。异质性强，病理诊断类型复杂，2008年WHO病理分20种类型，临床表现与治疗因不同发病部位、不同病理类型以及基因型而差异较大。T-NHL的发病机制尚不清楚，近年来随着对T淋巴细胞作用机制以及T-NHL的生物学、细胞遗传学以及分子生物学研究的不断深入，T-NHL的治疗取得了瞩目的进展。目前T-NHL尚无统一的最佳治疗方案。 （一） NCCN指南一线治疗
1. 非皮肤型PTCL的原则：首选临床试验，其次为CHOP方案，再次为EPOCH方案，除低危患者外，应考虑行大剂量化疗联合造血干细胞移植。 2. ALK+的ALCL由于预后较好，对于处于CR期者无需行干细胞移植。 （二） NCCN指南二线治疗
1. 对于耐受大剂量化疗的患者首选临床实验，其次为ESHAP方案、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案。
2. 不能耐受大剂量化疗的患者首先考虑参加临床实验，其次使用新药。 （三）PTCL不同亚型需不同治疗方案 1. 成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)
病因：HTLV-1感染。患病年龄：中位55岁。临床表现：淋巴结肿大（72%）， 皮肤病变（53%），肝肿大（47%），脾肿大（25%），高钙血症（28%）。
急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大。预后最差，MST 6 月 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴细胞少 (<1%) ， MST 10 月。慢性型 ：循环中异常的淋巴细胞 > 5%，MST 24月。冒烟型：MST 尚未取得。
联合化疗：MST 8月。CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-α和口服VP16 IFN-α 联合As2O3治疗。全反式维甲酸ATRA 。IFN-α＋叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月。新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗。
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2. 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（ AITL）
是异质性很强的疾病，有时可仅仅采用皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂治疗。在皮质激素或多药联合方案治疗后复发的患者中，环孢素曾显示有效。本指南提出单药皮质类固醇激素可作为AITL的初始治疗。然而，大部分AITL患者预后差，故治疗此病时，应着重考虑用于其他PTCL的方案。推荐对所有的PTCL-NOS或ALCL患者采用多药方案作为诱导治疗，另外，对于I~II期（低-中危）患者进行受累区域局部RT常显示有效。建议的方案包括CHOP、EPOCH或HyperCVAD与甲氨喋呤和阿糖胞苷交替。在初始治疗后，所有的患者需接受对全部阳性病变的复查，进行治疗中期再次分期。如PET扫描阳性，应在更改疗程或治疗前再次活检。根据治疗缓解情况（CR、PR、未缓解或疾病进展），患者可分为三组。之后的治疗选择取决于患者最初的疾病分期是I-II期还是III~IV期。
3. 皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphomas, CTCLs）是一组原发于皮肤而最终会侵及淋巴结、血液和内脏器官的非霍奇金淋巴瘤。蕈样肉芽肿（mycosis fungoides, MF）和Sezary综合征（Sezary syndrome, SS）是最常见的CTCL类型。MF占CTCL新发病例的60%，而SS则仅占5%。MF是一种原发皮肤的成熟T细胞结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。SS是CTCL的一种红皮病性白血病变异型，以明显的血液受侵和淋巴结肿大为特征。在更新的CTCL的EORTC和WHO分类中, MF是一种以惰性表现为特征的肿瘤，而SS则以侵袭性为特征。然而，文献表明，MF中部分患者可以发生向大T细胞淋巴瘤转化，其诊断标准是MF病灶活检中大细胞数量大于25%。
分期 ：
蕈样肉芽肿协作组（the mycosis fungoides cooperative group, MFCG）制定的TNM分期系统已经成为MF和SS患者分期和分类的标准。最近，基于MFCG分期系统发表后MF和SS免疫组化、生物学和预后方面新的数据，ISCL和EORTC推荐对此分期系统进行修订。在这个修订的分期系统中，所有不同分期
的患者应该具有明确的MF/SS诊断。T1期定义为小于10%的皮肤表面受侵，病变为斑片或斑块状，而T4则是至少80%皮肤弥漫受侵的红皮病。根据病变占
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体表面积（body surface area, BSA）的百分数来评价皮肤受侵的程度，患者的手掌（不包括手指）相当于0.5%的BSA。仅对临床上异常的淋巴结
（直径≥1.5 cm）才进行活检来评价分期。除皮肤、淋巴结或血液外，其他内脏器官的受侵，应该经过影像学证实。血液受侵分为3种：B0为不具有明显的血液受侵（Sezary细胞≤5%)；B1定义为低肿瘤负荷（Sezary＞5%但未达到B2的标准)；B2为高肿瘤负荷，Sezary细胞大于1,000/μl。根据更新的分期系统，III期的患者进一步分为IIIA和IIIB两组，以区分血液受侵的程度（分别为B0和B1）。 预后
最重要的生存预后因素包括患者的年龄、皮肤受侵的程度和类型、总的分期（T-分类）、是否有皮肤外病变和外周血受侵[221-224]。局限性斑片/斑块期的患者预后较好，而肿瘤期或红皮病浸润的患者预后较差，具有皮肤外病变患者的预后则更差。在一项包括525例MF和SS患者的回顾性研究中，年龄＜57岁患__者的5年OS显著高于≥57岁的患者（80%对56%）。疾病进展、发生皮肤外病变或MF致死的风险与初始分期有关。
治疗：
1）.局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR 50%-60% 2.）光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20%。皮肤全层电子束治疗（TSEBT ）：
早期病变 IA期 10y-RFS 33-52％; IB期以上10y-RFS 16%。晚期病变 T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% 。T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%。
3）.体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性 。红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20%。难治MF/SS：ORR 73%。全身治疗：难治性MF。细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗。细胞毒药物
单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 。激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 Pentostatin(脱氧助间霉素) 。
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联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月。EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%。
4. NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）
多数NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）表现为局部病变，治疗方案采用蒽环类为主的化疗联合受累野放疗。有研究强调放疗剂量至少为54 Gy, 采用≥54Gy放疗的患者，其5年OS率明显高于采用低剂量放疗者（75.5% vs. 46.1%，P=0.019）。已有报道显示，系统性NK/TCL患者5年OS率为25%。北京肿瘤医院勇威本教授报道，难治性NK/TCL患者应用左旋门冬酰胺酶（L-asp）为基础的化疗方案行挽救治疗，其5年OS率为55%。经CHOP方案治疗失败的难治性NK/TCL患者，采用SMILE方案（类固醇+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+依泊托苷+L-asp）治疗的Ⅰ期临床试验结果显示, 其ORR为67%，CR率为50%。应用SMILE方案一线治疗进展期或早期难治性NK/TCL的Ⅱ期临床试验正在进行中。 5.肠病型T细胞淋巴瘤 （ETCL）
流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤<1%。既往史：有麸质过敏，可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降。并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血。
高危因素：腹腔病变血清学标志阳性－抗麸朊抗体阳性。HLA表型：DQA1*0501 DQB1*0201 ，DRB1*0304。预后不良：5y-OS 20%； 5年DFS 3%。部分原因是由于患者一般状况差。
治疗：积极营养治疗：胃肠外或肠道营养。含阿霉素方案联合化疗。明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食。 6.皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SCPTCL)：
流行病学：最少见亚型。发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮。临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块。SCPTCL（αβ型）：惰性的临床过程，较少并发全身性血液吞噬细胞综合症。
分子遗传学改变：CD8＋αβ，TIA（T细胞内抗原）。单克隆TCR基因重排和EB阳性。
治疗：联合化疗或局部放疗有效。预后：MST <2年（αβ型5y-OS 80%）。
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原发皮肤T细胞淋巴瘤 αβ型 vs. γδ型。 MST 166月 vs. 15月 7.皮肤 γδ T细胞淋巴瘤 (CGD-TCL)
更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的γδ表型。临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变，可并发血液吞噬细胞综合征。分子遗传学改变：TCR基因重排积极治疗：采用局部治疗加全身治疗。 局部治疗 ：类固醇、补骨脂素、放疗全身治疗，INF-α、INF- γ、CHOP、放疗、HSCT.预后：皮下病变 MST 13月。表皮和真皮病变MST 29月。 8.新治疗研究方兴未艾
核苷类抗肿瘤药吉西他滨 吉西他滨为一种脱氧胞苷类似物。已有研究证实，吉西他滨单药治疗复发PTCL的总有效率（ORR）为60%~69%。英国的一项Ⅱ期临床试验显示，吉西他滨（1g/m2，d1、8、15）+顺铂+甲基泼尼松（GEM-P方案）治疗难治/复发PTCL的ORR为69%，CR率为19%，中位随访17个月，1年OS率为68%，中位至疾病进展时间（TTP）为123天。另据报道，10例PTCL患者采用吉西他滨、长春瑞滨联合粒细胞集落刺激因子治疗，其ORR为70%。最近报道的一项Ⅱ期临床试验显示，吉西他滨联合CHOPE方案（CHOP-EG）治疗26例PTCL患者，其OS率为77%，中位EFS为7个月。以吉西他滨作为一线治疗的研究还包括美国西南肿瘤协作组（SWOG）采用PEGS方案（顺铂+依托泊苷+吉西他滨+甲基泼尼松）进行的Ⅱ期临床试验，以及目前正在进行的吉西他滨联合新型抗叶酸药10-脱氮氨基蝶呤（pralatrexate）的Ⅰ期临床试验。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 一种新的抗肿瘤药物，如Vorinostat、Romidepsin和Belinostat在治疗T细胞淋巴瘤方面均已显示巨大潜力。Vorinostat是美国FDA批准的第一个用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的HDAC抑制剂。在一项复发/难治CTCLⅡb期多中心临床试验中，患者口服Vorinostat 400mg qd，ORR为29.7%，中位药效持续时间（DOR）目前尚未达到，估计至少为185 d。
Romidepsin治疗PTCL疗效持久，在一项多中心Ⅱ期临床试验中，48例PTCL患者接受Romidepsin 14 mg/m2（d1、8、15，28天为一周期），结果显示ORR为31%，中位DOR为9个月；4例CR（中位DOR为34个月），11例部分缓解（PR），
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