DOI :CN KI:4621049/R.20110316.1345.013 网络出版地
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[收稿日期]2011201226 [修回日期]2011202216 网络出版时
间:201120321613:45:43[基金项目]海南医学院科研基金资助学报项目(0020110061
[作者简介]李芳华(19852,女,湖南人,中南大学湘雅二医院肾内科研究生,电话:14789784432,电子信箱:lifanghua073851@163.com 。
Notch 信号通路与乳腺癌的研究进展 李芳华1,张新民2
(1.中南大学湘雅医学院湘雅二医院 1.肾内科;2.电镜室,湖南长沙 410013 [关键词]乳腺癌;Notch 信号通路;靶向治疗;综述文献
[中图分类号]R737.9 [文献标识码]A [文章编号]100721237(2011022******* Notch 基因最早发现于果蝇,因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅缘造成缺刻(Notch 而命名。1983年Artavanis T sakonas 研究组首次克隆了Notch 基因,并发现其编码一类大的跨膜受体,即Notch 受体。随后相继在线虫、爪蟾、鼠等多个物种体内发现其家族不同成员。Notch 信号影响细胞的增殖、分化、凋亡、黏附和上皮细胞向间充质的转化等活动,在胚胎发育、造血、血细胞发育、血管生成、某些神经系统疾病及肿瘤形成等生理病理过程中起着重要调控作用。1 Notch 信号通路
Notch 信号广泛存在于大多数脊椎动物和无脊椎动物的不同组织中,Notch 家族成员较多,但结构高度保守。Notch 信号通路由受体、配体、下游基因及其他效应物等构成。1.1 Notch 受体
Notch 受体是由异二聚体组成的跨膜分子,胞外配体结合区含串联的表皮生长因子样重复序列(EGF repeats 、3个Lin/Notch 重复序列(Lin/Notch re 2peats ,LNR 。
LNR 和跨膜区之间是保守的半胱氨酸,Notch 受体异二聚体通过半胱氨酸形成二硫键。Notch 蛋白没有酶活性,需其它接头分子转导信号[1]。Notch 胞内区域含RAM (RBP 2J 结合分子、6个锚蛋白(CDC10/ankyrin ,AN K 重复序列、NCR (Notch 细胞因子反应区域、PEST 等结构域(如图1A [2]。CDC10/锚蛋白重复序列是Notch 分子中最保守和最基本的结构域,它不仅与其它蛋白分子直接作用,还具有反式激动功能。RAM 结构域结合CSL (一类DNA 结合蛋白,为转录因子。NCR 结构域具有细胞因子特异性。PEST 结构域与蛋白降解有关。果蝇Notch 和哺乳动物Notch123还有核定位信号(NLS 和OPA 序列。
1.2 Notch 配体
Notch 配体统称DSL 蛋白。Notch 配体与其受体一样均为I 型跨膜蛋白,包括胞外区、跨膜区(TM
和胞内区(NICD 3部分(如图1A [2],其区别主要在于EGF 重复序列。果蝇Notch 配体有2个同源物Delta 和Serrate ,线虫的Notch 配体为Lag 22。脊椎动物体内也发现了多个Notch 配体,与Delta 同源性高的称为Delta 样分子(Delta 2like ,Dll ,与Serate 同源性高的被称作Jagged 。目前,发现人的Notch 配体有Dll1、3、4和Jagged 1、2。人Jagged 家族配体胞外部分包含保守的DSL 区、EGF 样重复序列控制与受体特异性结合的富含半胱氨酸区域,而Dll 家族没有富含半胱氨酸区域(图1B [2]。配体胞外DSL 区是与受体结合、激活Notch 信号所必需的[1]。1.3 Notch 信号的激活及其下游效应物
Notch 前体分子约300kDa ,Furine 样转化酶在S1位置切割前体分子,产生180kDa 2200kDa 的氨基端(胞外段和120kDa 的羧基端(跨膜区和胞内段。氨基端和羧基端在高尔基复合体重新组装成异二聚体,表达于细胞表面。Notch 受体与配体结合后,激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子α转换酶(T A 2CE ,T ACE 在S2位置切割Notch 受体,切去大部分胞外区,由此导致跨膜区和胞内区构型变化,诱导早老蛋白Presenilin 在S3位置切割Notch 受体,释放受体胞内区(NICD (图2[2]。在哺乳动物细胞中,NICD 经核定位序列介导转位到细胞核内,调节靶基
因表达。NICD 经Akrin 重复序列与CBF1(RBP J 2
κ结合,与SMRT 、CIR 等转录抑制辅助因子共同形成转录抑制复合物,抑制靶基因转录。转录激活因子,如SKIP1、P300等形成的转录激活物能使NICD 从转录抑制复合物中解离,此时,C BF1由转录抑制因子转
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化为转录激活因子[1]。 注:A:Notch受体;B:Notch正体。 图1 Notch受体与配体 图2 Notch信号激活示意图 2 Notch信号与乳腺癌的发生
乳腺癌的研究早已进入分子水平,目前普遍认为诸多信号通路参与乳腺癌的发生发展,如Ras和Wnt 等。近年来Notch通路越来越受到关注。大量研究显示,Notch信号通路是维持乳腺正常发育的关键调节因素。异常激活的Notch信号通路导致转基因鼠乳腺恶性肿瘤的发生[3]。正常的乳腺组织中存在着高水平表达的Numb(Notch通路的负性调节因子,这种负性调节作用的削弱同样会导致乳腺癌发生[4]。Notch在乳腺癌发生中的作用机制很复杂,目前多认为Notch1、Notch3、Notch4对乳腺癌发生有促进作用,而对Notch2到底是抑制肿瘤还是促进肿瘤形成尚无定论。
2.1 Notch1与乳腺癌
Notch信号通路与乳腺癌的研究进展.
