对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评
—— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
谢沐风
（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）
摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。 关键词：FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读
自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂[3]。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
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1. 缓控释制剂
该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。 1.1
杂质来源与特性
表1 杂质来源与特性
杂质 与原研制剂 的关系 来 源 与 特 性 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物； 在临床上无安全性问题； 原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质 氧化生成的降解杂质； 原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加 工艺杂质 未鉴定的笼统杂质 是否需知晓 测定法 结构式 A 共有 需 准确法 B C D E F 单杂 共有 共有 共有 共有 共有 因含量较小、 无需关注归属 需 需 需 需 准确法 准确法 准确法 准确法 需 无需 准确法 笼统法 1.2
杂质测定结果汇总与解析
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表2 杂质测定结果汇总与解析 原研制剂 杂 质 近效期 样品测定结果 仿制原料药 制订质【】测定结果1 量标准 0天样品 制订依据 测定结果 放行标准 根据该杂质在制剂效期内增加量和制剂限度反推后酌情制订 遵循ICH原料药质控限 同上 同上 同制剂，并未提高限度 根据近效期原研制剂样品测定结果 遵循ICH原料药鉴定限 根据自我样品测定结果酌情制订 加速试验12周 长期试验12月 质量标准 制订依据 由于在稳定性考核中有增加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂质无安全性问题，故完全可行 已在原料药中控制，故制剂 质量标准中无需再控制 同上 同上 根据近效期原研制剂样品测定结果制订 已在原料药中控制，故制剂 质量标准中无需再控制 遵循ICH制剂鉴定限【4】仿制制剂 稳定性试验样品 货架期样品 A 1.5% 0.20% 0.5% 0.8% 1.5% 增加1.2%，所有样品测定结果≤2.0% 增加0.5%，所有样品测定结果≤1.3% 2.5% B C D E 0.01% 0.07% ≤0.02% 1.0% 0.10% 0.09% 0.11% 0.30% 0.15% 0.15% 0.15% 1.0% 同原料药 无需制订 同原料药 无需制订 同原料药 无需制订 0.4% 1.0% 未变化 未变化 未变化 未变化、所有样品测定结果≤0.4% 未变化 未变化 未变化 未变化、所有样品测定结果【】≤0.25%2 未变化 所有样品测定结果≤0.08% 无需制订 无需制订 无需制订 1.0% F 0.50% 0.30% 0.50% 同原料药 无需制订 未变化 所有样品测定结【】果≤0.09%3 无需制订 单杂 ≤0.05% ≤0.07% 0.10% 0.07% 0.2% 0.2% 总杂 3.7% 1.4% 2.0% 1.5% 2.5% 增加≤1.4%，所有增加≤0.5%，所样品测定结果有样品测定结≤2.8% 果≤2.0% 3.5% 由于杂质A在货架期内增加 约1.0%，故放宽至3.5%， 但依然未超出原研制剂含量
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1.3 对上表的注解 1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。 4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
1.4 对杂质测定结果、控制策略的解读
1.4.1 原研制剂
杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。
杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和≤0.02%测得值。 1.4.2 仿制原料药
所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。
杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。
杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度鉴别验证。
其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。 1.4.3 仿制制剂
计算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和F，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 1.4.4 其他
供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非目前国内流行的0.02%~0.01%自身对照。以此设定的Y轴比例，使得观察视野设臵得当、
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合理。否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。
系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精”工作，这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。
系统适用性试验用溶液仅采用杂质B来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近（各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55），只要该杂质峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。
由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明确了色谱柱型号（Symtrex C18，5 μm，250 mm × 4.6 mm）以便重现，准确定位、予以扣除。
2. 速释制剂
该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也应检测原研制剂样品，因“仿产品不是仿标准[4]”，随后根据测定结果综合决断。但不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷。 2.1
杂质来源与特性
表3 杂质来源与特性 杂质 RC-1 RC-2 与原研制剂 的关系 特有 共有 来 源 与 特 性 仿制原料药的工艺杂质 工艺杂质、还为光照产生的降解杂质； 在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加 工艺杂质、还为光照产生的降解杂质； 在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加 未鉴定的笼统杂质 是否需 测定法 知晓结构式 需 需 准确法 准确法 RC-3 共有 因含量较小、 无需关注归属 需 准确法 单杂 无需 笼统法 2.2
杂质测定结果汇总与解析
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对美国FDA两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评 - 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
