Burkitt淋巴瘤/白血病
2011-9-05最新更新
【概述】
1. 定义:一种高度侵袭性的淋巴瘤，常发生在结外或表现为急性白血病形式，由细胞单一，中等大小的B细胞组成，胞浆嗜碱性、核分裂像多见。MYC基因的异位为BL所特有，但并非所有的BL患者均存在；没有一个单独的参数（细胞形态、免疫表型或基因分析）可作为诊断BL的金标准，诊断需要多参数分析。部分病例有EBV感染 2. 起源:可能是生发中心细胞
3. 更多见于儿童（约占儿童NHL40-50％），而成人仅占2％。，
4. 病变部位表现为肿块，瘤组织呈鱼肉状、伴出血坏死。相邻器官受压和浸润。淋巴结受累少见，但淋巴结周围可被肿瘤包围
5. 生物学行为：增殖快、髓外浸润显著，易发生CNSL、发病时肿瘤负荷大，易发生肿瘤溶解综合症。
【病因和发病机制】
1. EBV：与地方性关系密切，而与散发性则不密切。
(1) EBV是亲人类淋巴系的病毒，强力细胞转化剂，通过CD21激活宿主B细胞，为淋巴母细胞。在EBV感染的恢复期，EBV（＋）淋巴母细胞消失，但EBV永久存在于小部分休止期B细胞中（机体可排斥EBV（＋）淋巴母细胞消失，但不能杀灭后者。 (2) 并无必然联系。 2. MYC/Ig易位：MYC/IgH，MYC/Igκ，MYC/Igλ（大多数为前一种，后两种约为15％-20％），c-MYC位于8q24上，是一种转录因子，表达在增值细胞上。其易位是导致BL发生发展的重要根本原因。
3. 可发生在免疫功能正常的人群，因BL不是因人体免疫监视瘫痪所致，而是逃离了免疫排斥。
【流行病学】WHO根据临床和遗传学将本病分为三个变异型，每一型都具有不同的临床表现、形态学和生物学特点。
1. 地方性BL：中非一带，儿童最常见，多累及颌骨，与气候有关。对化疗高度敏感。
2. 散发性BL：世界各地，主要发生在儿童和青年，发病率低，大约占儿童淋巴瘤的30-50%。成年平均年龄30岁。30%的患者EBV阳性；此类患者常常社会经济条件较差、初次感染EBV时年龄较小。
3. 免疫缺陷相关性BL：多发生在AIDS病人，而较少发生在其它免疫缺陷的疾病。此型病例的25-40%有EBV感染。
【临床特点】肿瘤倍增时间短，生长快，病人体内瘤负荷很高，引起一系列症状 1. 最常累及部位：extranodal sites（头颅、腹部）, peripheral blood, and bone marrow
可累及全身器官
淋巴结受累多见于成人 韦氏环和纵隔很少累及。
2. 上述三种变异型都可累及中枢神经。
3. 地方性BL：50%累及颌骨和面部骨（眼眶）。空肠、回肠、网膜、卵巢、肾脏、乳腺等也可受
累。
4. 散发性BL：
? 不常累及颌骨
? 多数表现为腹部肿块。空肠、回肠是最常累及的部位。卵巢、肾和乳腺也是较常累及的部
位
? 乳腺受累时常常双侧形成肿块，多发生在青春期、妊娠期或哺乳期 ? 腹膜后肿块可压迫脊髓引起截瘫
? 淋巴结受累多见于成人。Waldeyer环和纵隔很少受累
? 不少病例可出现在白血病。但纯粹以急性白血病（Burkitt白血病）伴骨髓或血液受累的情况很少见。
5. 免疫缺陷相关BL：常累及LN和骨髓。
6. 部分病人（主要是男性）表现为急性白血病，伴有外周血和骨髓受累。骨髓受累是预后不良的
信号，并且提示病人体内瘤负荷很高
7. Burkitt白血病（ALL-L3）易于累及中枢神经系统，其快速的化疗敏感性容易导致肿瘤溶解综合
征。
【病理】
1. 特点：单一细胞，中等大小、核分裂像多见 2. 生发中心起源
3. “星空”现象：吞噬、调亡形成
【形态学】
①经典BL：见于地方性BL和发病率较高的散发性BL，特别是儿童BL。细胞单一、中等大小，弥漫浸润。固定后细胞有时呈铺路石或镶嵌样排列。核圆形、染色质粗，副染色质相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞浆深嗜碱、常伴有脂质空泡。印片中这些细胞的细微结构更容易观察。肿瘤增殖率很高（核分裂多见），并且细胞自发性死亡率高（凋亡）。“星空”现象常见，这是巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致。肿瘤细胞核的大小近似于“星空”中的组织细胞核。
②变异型：浆细胞样分化的BL，细胞核偏位、单个中位核仁。胞浆嗜碱性，胞浆含单一性Ig。核的大小和形态呈多形性，类似于非典型BL/BL样变异型。该型BL可见于儿童，但多见于免疫缺陷的病人。
③非典型BL/BL样变异型：主要由中等大BL细胞组成，并表现出大量的细胞凋亡和很高的核分裂指数。核分裂指数要接近100%，才能作出诊断。然而，与经典BL相反，该型的大小、形态有明显的多形性。核仁明显、数量不多。值得注意的是，“非典型BL/BL样变异型”这一术语是特指那些已经证明或疑为存在MYC基因异位的病例。
【免疫表型】 1. 特点：
? 膜IgM、单一轻链
? B细胞相关抗原：CD19、CD20、CD22 ? CD5、CD23和TdT阴性 ? 不表达bcl-2
2. 表达CD10和bcl-6：起源于生发中心
3. 地方性BL表达CD21（一种C3d的受体），散发性BL通常不表达 4. 浆样分化的BL可出现单一型胞浆内Ig
5. 核增殖指数非常高，近100%的细胞呈Ki-67＋，与DLBCL相比，浸润的T细胞较少见。 6. 表现为白血病的BL母细胞有成熟的B细胞免疫表型，其中包括更强的CD45表达，这与前驱
B-ALL/前驱B淋巴母细胞淋巴瘤相反，呈CD34阴性，TdT通常阴性。表达膜单一轻链，CD19、CD20、CD22、CD79a通常阳性。
7. 某些成人BL患者细胞表型不典型，如存在BCL-2阳性，此时BL的诊断需要满足BL的所有
特点，包括MYC移位，同时又不存在BCL-2或BCL-6的移位。
【遗传学】 1. t（8；14）（q24；q32），大多发生于MYC band 8q24和IG重链区14q32；
2. MYC功能失调，促使细胞进入细胞增殖周期，这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。MYC还能
激活靶基因，特别是与凋亡有关的基因。MYC基因中的突变进一步增加了它的致瘤性。
3. 10%的BL患者虽然采用其他技术手段能检测出MYC移位，而利用FISH的手段却无法检出，
尚无合理解释。 4. c-myc基因 5. IgH、IgL重排
6. 少见的异位t（2；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）
【诊断】MICM
1. 金标准：t（8，14）（q24，q32）or c-myc阳性
2. 如无条件行遗传学检查，可用增值指数（Ki-67）接近100％
【分期】
1. 成人Ann Arbor分期
2. St Tude分期：多用于儿童
【分类】： 1. 低危
? Ⅰ期
? 腹块已完全切除者或腹外单个肿块（<10cm） ? LDH 正常； 2. 高危
? 所有非低危病例
? 常有BM侵犯、CNS累及，预后差
3. 临床评估不同与其它淋巴瘤，具有下列一个特征便可认为是高危
(2) stage 3–4
(3) raised lactate dehydrogenase concentration (4) poor performance status (5) a mass greater than 10 cm.
【预后和预测因素】
1. 地方性和散发性BL都具有高度侵袭性，但也具有潜在的可治愈性。 2. 预后不良指标：
? 骨髓和中枢神经受累及 ? 瘤块＞10cm
? LDH血清水平高，对散发性BL尤为如此 ? 成人（更改方案后与儿童相似） ? HIV阳性 ? 病理分期晚
3. 复发常发生在诊断后一年内。病人2年不复发可视为治愈。然而，也可见少数病人发生第二个BL的情况。
4. 对于BL白血病，可采用非常强而时间相对短的化疗。这与急性淋巴母细胞性白血病的治疗不同。采用这种治疗方法，大多数病人可获得非常好的预后，80-90%病人可生存下来。
【治疗】 1. 概述
? 肿瘤的倍增时间短，生长快，治疗应尽可能早地进行。成人治疗方法参考儿童
? 对化疗高度敏感，强烈的短程化疗有效，CNS预防增加生存率，即使有BM侵犯、CNS累及仍有治愈可能。
? 高发区典型的儿童BL经HDCTX可长期生存，CHOP方案对儿童有良效，而成人仅50％有效 ? 早期病变用HDCTX、抗代谢药、CNS预防，50％-60％可治愈
? 中枢侵犯后疾病进展快，仅20％BM侵犯及CNS累及者可有一段时间缓解。 ? R可提高有效率和生存率
? 高度侵袭，经过有效的治疗，多数患者可治愈。 2. 原则：
(1) 大剂量、短疗程化疗 (2) 中枢预防
(3) 高危病例考虑干细胞移植。 (4) 非交叉耐药细胞毒药物交替
(5) 化疗为主：全身化疗和CNSL防治
手术仅对瘘、穿孔、出血等并发征有价值 放疗（包括对早期和CNSL）意义受质疑
(6) 增值速度快，强化疗后不需要维持治疗，CR期超过1年，很少复发，考虑治愈。 3. 大剂量化疗毒性：骨抑、感染、胃炎、外周神经炎、心脏毒性。 4. 全身化疗共识（国外）
(1) 生物学特点决定采用高强度、短疗程方案效果好，强度与预后相关； (2) 改进后的高强度、短疗程的儿童ALL方案，成人疗效与儿童相似
(3) 加强全身化疗的强度，特别是增加易透过血脑屏障的药物如Ara-c、MTX，结合鞘注，
可提高治愈率；
(4) 晚期病人，包括BM和CNS累及的病人，采用HDC可治愈； (5) 复发常在1年内，2年未复发可视为治愈。
5. 国内报道生存率低：生物学行为与国外不同，耐药性更强，对强烈化疗的耐受性差。 6. 化疗方案：
(1) 类似大细胞淋巴瘤方案：如CHOP，高发区儿童BL效果好，成人仅50％治愈率； ALL样短程方案：对儿童BL效果更好 (2) MDAnderson方案：三周一个疗程。 a、Hyper-CVAD（强力巩固方案）：第1、3、5、7 CTX 300mg/m2 q12h，2h d1-3
VCR 2mg d4 , d11 Adr 50mg/m2 ivdrip 2h d4
DX 40mg d1-4, d11-14 b、MA：第2、4、6、8疗程
MTX 1g/m2 ivdrip 维持24h d1
Ara-c 3g/ m2 q12h d2-4
中枢预防：每疗程接触的第2、7天分别鞘注MTX12mg+Ara-c100mg (3) 德国：BFM方案（A/B）：3周一个疗程
A：VMITAD ：第1、7、13周给予
VCR 2mg d1
MTX 1.5g/m2 ivdrip 维持24h d1（1h鞘注一次） VM26 100mg/m2 d4-5
IFO 800mg/m2 d1-5
Ara-c 150mg/m2 q12h d1-5
Dxam 10mg/m2 d4-5
B：MOACP：第4、10、16周给予
VCR 2mg d1
MTX 1.5g/m2 ivdrip 维持24h d1（1h鞘注一次） Adr 25mg/m2 d4-5 CTX 200mg/m2 d4-5
Dxam 10mg/m2 d1-5
C．CNS预防：第5-7周进行放疗，总剂量24Gy，如无CNSL，仅放疗颅脑，如累及，则放疗颅脑和脊髓
毒副作用：较重的口腔溃疡，骨抑较重 (4) 美国：89-c-41方案 (5) 美国：Stanford方案 (6) 美国：HyperCVAD方案 (7) 法国：LMB方案
7. 药物：应包括高剂量强度烷化剂+蒽环类+HD·MTX+鞘内注射。
推荐：CODOX-M/IVAC方案
Burkitt淋巴瘤
