Kupffer细胞在肝纤维化发生过程中的双向调节作用

Kupffer细胞在肝纤维化发生过程中的双向调节作用

谷莉莉，李 海

【摘 要】摘要:肝脏纤维化的发生机制尚不完全明确，研究发现肝内巨噬细胞(Kupffer细胞)在肝纤维化发生发展过程中发挥重要作用。Kupffer细胞主要通过受体介导及细胞因子表达和分型变化影响纤维化形成;分泌促纤维化的转化生长因子(TGF)β1和血小板衍生生长因子(PDGF)，或促纤维降解的基质金属蛋白酶－13等，导致Kupffer细胞在不同纤维化阶段发挥不同的调节肝纤维化的作用，本文综述Kupffer细胞在肝纤维化发生过程中双向调节作用，以期为肝纤维化的研究提供新的临床思路。 【期刊名称】临床肝胆病杂志 【年(卷),期】2012(028)009 【总页数】3

【关键词】关键词:肝硬化;枯否细胞

研究提示Kupffer细胞对肝纤维化具有调节作用，这种占肝脏总细胞数15%～20%的天然免疫细胞在肝脏纤维化形成和消散过程中的作用是目前研究的热点［1］。肝脏Kupffer细胞可来源于血中的单核细胞或通过自身增殖作用补充，起初在慢性肝脏疾病患者组织病理中发现肝纤维化病变及周围有很多Kupffer细胞聚集［2－5］，后来研究证实 Kupffer确能促进肝纤维化形成［6］，机制为分泌促纤维化因子如转化生长因子(TGF)β1和血小板衍生生长因子(PDGF)［7］，促进肝星状细胞(HSC)活化为肌成纤维细胞，合成胶原及金属蛋白酶抑制因子(TIMP)－1［8］，使细胞外基质在肝脏沉积［9］。此外，体内研究表明，如使小鼠肝内Kupffer细胞凋亡后进行肝纤维化模型建立，和正常小鼠相比，

其肝纤维化程度减轻［10－11］。如在肝纤维化消散期凋亡Kupffer细胞，肝脏纤维化消散速度减慢［12］。Friedman［13］专门撰写述评认为Kupffer细胞在不同纤维化阶段的功能不同，提出Kupffer细胞在肝纤维化进展和消散过程中具有“双刃剑”功能，但其中的机制尚不完全明确［14］。本文就Kupffer细胞的受体介导、细胞因子表达以及分型变化等方面具体阐述其可能的机制。

1 Kupffer细胞受体介导及细胞因子表达在肝纤维化形成和消散中的作用

1.1 Kupffer细胞受体介导不同的纤维化机制 Kupffer细胞表面有大量的吞噬受体，可分为膜表面受体和细胞内受体，其中膜表面受体包括Toll样受体(TLR)、NOD样受体、清道夫受体、识别补体和Fc段的受体等等。每种受体又分为很多亚类，如Toll样受体就有12种亚类，清道夫受体至少存在6种不同分子。每种不同受体通过不同的信号途径激活下游分子，从而能够影响Kupffer细胞调节纤维化功能［15］。

如各种病原通过TLR2、5、6等受体可激活MyD88途径，上调核因子－κB(NF－κB)从而导致炎症细胞因子白细胞介素(IL)－1或肿瘤坏死因子(TNF)上调［16］，而糖皮质激素、前列腺素、凋亡细胞、IL－10、一些G蛋白偶联受体(GPcRs)、腺苷、多巴胺、组胺、脂联素等通过其他Kupffer表面受体增加抗炎症因子如TGFβ1或IL－10表达［17］。不同细胞被Kupffer细胞吞噬后引起的效应也不相同，当吞噬红细胞后，其铁的沉积可以诱导氧化应激反应，引起炎症反应，促进纤维化形成［18］;当吞噬活化的胶原产生细胞和细胞碎片会减少炎症，缓解肝脏纤维化;在吞噬凋亡肝细胞时Kupffer细胞不产生明显的炎症因子分泌，而在吞噬坏死的肝细胞时会产生比较明显炎症因子分泌。这些

发现可解释当肝脏实质细胞坏死时，Kupffer细胞产生炎症反应，促进肝脏纤维化，而在正常的肝细胞凋亡时，Kupffer细胞会通过抑制炎症反应而抑制纤维化反应［19］。

肝脏Kupffer细胞长期暴露于大量生理刺激当中，如每天需要清理2×1011个衰老的红细胞，相当于每年清理重约3 kg的铁和血红蛋白。此外，每天还需要清理来自肠道菌群大量的内毒素或其他细菌产物，这个过程同样通过细胞表面的清道夫受体、磷脂酰丝氨酸受体、血小板反应蛋白受体、整合素和补体受体等受体介导，这一过程没有剧烈的免疫反应，可保护机体处于一种稳定的状态［20］。这种现象提示Kupffer细胞受体分子存在不仅会引起炎症反应，也能通过识别抗原保持自身免疫功能处于稳态，这可能是Kupffer细胞调节肝纤维化的重要机制之一。

1.2 Kupffer细胞分泌细胞因子对肝纤维化形成与消散的影响 Kupffer细胞对肝纤维化的影响主要通过细胞因子旁分泌影响肝星状细胞。且Kupffer细胞为促肝纤维化因子TGFβ1主要分泌细胞，分泌量远远高于活化的肝星状细胞［10］，此外，PDGF也主要是由Kupffer细胞分泌，这种因子也具有活化肝星状细胞作用，与TGFβ1协同作用维持肝星状细胞活化状态［11］。Kupffer细胞还是炎症因子 IL －1、IL －6、TNFα 分泌细胞，这些因子可引起肝内炎症细胞积聚，造成肝脏炎症，引起肝纤维化发生。这可能是Kupffer细胞促进肝纤维化形成的主要机制。

在肝纤维化消散阶段，Kupffer细胞会分泌基质金属蛋白酶(MMP)－13降解沉积的纤维组织，直接改善肝脏纤维化;此外，由于纤维蛋白分解会诱导活化肝星状细胞凋亡，Kupffer细胞能够通过吞噬受体吞噬凋亡的星状细胞，甚至能够