抗心律失常药物分类、作用机制和用法

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抗心律失常药物分类、作用机制和用法

一、抗心律失常药物分类、作用机制和用法

药物一直是防治快速心律失常的主要手段,奎尼丁应用已近百年,普鲁卡因胺应用也有50年历史。60年代,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到80年代,普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用,使Ⅰ类药物发展到了顶峰。 90年代初,ＣＡＳＴ结果公布,人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中,应用Ⅰ类药物虽可使室性期前收缩减少,但总死亡率上升。由此引起了人们重视抗心律失常药物治疗的效益与风险关系 ,并开始注意Ⅲ类药物的发展。

（一）抗心律失常药物分类

抗心律失常药物现在广泛使用的是改良的VaughanWilams分类,根据药物不同的电生理作用分为四类 (表1)。一种抗心律失常药物的作用可能不是单一的 ,如索他洛尔既有 β受体阻滞 (Ⅱ)作用,又有延长ＱＴ间期(Ⅲ类)作用 ;胺碘酮同时表现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类的作用,还能阻滞α、β受体;普鲁卡因胺属Ⅰａ类,但它的活性代谢产物Ｎ-乙酰普鲁卡因胺(ＮＡＰＡ)具Ⅲ类作用;奎尼丁同时兼具Ⅰ、Ⅲ类的作用。可见以上的分类显得过于简单,同时还有一些其他抗心律失常药物未能包括在内。因此 ,在19 91年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了一个新的分类,称为“西西里岛分类”(Siciliangambit)。该分类突破传统分类,纳入对心律失常药物作用与心律失常机制相关的新概念。“西西里岛分类”根据药物作用的靶点,表述了每个药物作用的通道、受体和离子泵,根据心律失常不同的离子流基础、形成的易损环节,便于选用相应的药物。在此分类中,对一些未能归类的药物也找到了相应的位置.该分类有助于理解抗心律失常药物作用的机理,但由于心律失常机制的复杂性,因此西西里岛分类难于在实际中应用,临床上仍习惯地使用VaughanWilams分类。药物作用的通道、受体及主要电生理作用见表 1。 表 1 抗心律失常药物分类

类别 作用通道和受体 ＡＰＤ或ＱＴ间期 常用代表药物 Ⅰａ 阻滞ⅠＮａ++ 延长 + 奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰｂ 阻滞ⅠＮａ 缩短 + 利多卡因 Ⅰｃ 阻滞ⅠＮａ+ + + 不变 普罗帕酮 ;..

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Ⅱ 阻滞 β1 不变 阿替洛尔、美托洛尔 阻滞 β1、β2 不变 普萘洛尔、索他洛尔 Ⅲ 阻滞ⅠＫｒ 延长 + + + 索他洛尔 阻滞ⅠＫｒ、Ⅰｔｏ 延长 + + + 替地沙米 阻滞ⅠＫｒ激活ⅠＮａＳ 延长 + + + 伊布利特 阻滞ⅠＫｒ、ⅠＫｓ 延长 + + + 胺碘酮 阻滞ⅠＫ,交感末梢 延长 + + + 溴苄胺 排空去甲肾上腺素 Ⅳ 阻滞ⅠＣａＬ 不变 维拉帕米、地尔硫卓 其他 开放ⅠＫ 缩短 + + 腺苷 阻滞Ｍ2 缩短 + + 阿托品 阻滞Ｎａ/Ｋ泵 缩短 + + 地高辛 注 :离子流简称 (正文同此)ⅠＮａ:快钠内流;ⅠＮａＳ:慢钠内流;ⅠＫ:延迟整流性外向钾流;ⅠＫｒ、ⅠＫｓ分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流;Ⅰｔｏ:瞬间外向钾流;ⅠＣａＬ:Ｌ型钙电流;β、Ｍ2分别代表肾上腺素能 B体和毒蕈碱受体。表中( )为正在研制的新药。 有人将莫雷西嗪列入Ⅰｂ类。表内+表示作用强度。

（二）抗心律失常药物作用机制 ;..

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Ⅰ类药物 :阻滞快钠通道,降低0相上升速率(Ｖmax),减慢心肌传导,有效地终止钠通道依赖的折返。Ⅰ类药物根据药物与通道作用动力学和阻滞强度的不同又可分为Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅰｃ类。此类药物与钠通道的结合/解离动力学有很大差别,结合/解离时间常数<1ｓ者为Ⅰｂ类药物;≥12ｓ者为Ⅰｃ类药物;介于二者之间者为Ⅰａ类药物。Ⅰ类药物与开放和失活状态的通道亲和力大 ,因此呈使用依赖。对病态心肌、重症心功能障碍和缺血心肌特别敏感 ,应用要谨慎 ,尤其Ⅰｃ类药物,易诱发致命性心律失常[心室颤动(室颤)、无休止室性心动过速(室速 ) ]。 Ⅱ类药物:

阻滞β肾上腺素能受体,降低交感神经效应,减轻由β受体介导的心律失常。此类药能降低ⅠＣａ-Ｌ、起搏电流 (Ⅰｆ),由此减慢窦律,抑制自律性,也能减慢房室结的传导。对病态窦房结综合征或房室传导障碍者作用特别明显。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能有所缩短 ,能降低缺血心肌的复极离散度 ,并能提高致颤阈值 ，因此降低冠心病的猝死率。

Ⅲ类药物 :

基本为钾通道阻滞剂 ,延长心肌细胞动作电位时程 ,延长复极时间 ,延长有效不应期,有效地终止各种微折返,因此能有效地防颤、抗颤。此类药物以阻滞ⅠＫ 为主 ,偶可增加ⅠＮａ-Ｓ,也可使动作电位时间延长。钾通道种类很多 ,与复极有关的有ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、超速延迟整流性钾流 (ⅠＫｕｒ)、Ⅰｔｏ等 ,它们各有相应的阻滞剂。选择性ⅠＫｒ阻滞剂 ,即纯Ⅲ类药物 ,如右旋索他洛尔(ｄ-ｓｏｔａｌｏｌ)、多非利特(ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ)及其他新开发的药物如司美利特(ｓｅｍａｔｉｌｉｄｅ)、阿莫兰特 (ａｌｍｏｋａｌａｎｔ)等。ⅠＫｒ是心动过缓时的主要复极电流,故此类药物在心率减慢时作用最大 ,表现为逆使用依赖(reverse usedependence),易诱发尖端扭转型室速 (扭转型室速 )。选择性ⅠＫｓ阻滞剂 ,多为混合性或非选择性ⅠＫ阻滞剂,既阻滞ⅠＫｒ,又阻滞ⅠＫｓ或其他钾通道,如胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ等。心动过速时 ,ⅠＫs复极电流加大,因此心率加快时此类药物作用加强,表现使用依赖,诱发扭转型室速的机率极小。胺碘酮是多通道阻滞剂 ,除阻滞ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、ⅠＫｕｒ、背景钾流 (ⅠＫ1)外 ,也阻滞ⅠＮａ、ⅠＣａ-l,因此目前它是一较好的抗心律失常药物 ,不足之处是心外副作用较多,可能与其分子中含碘有关。开发中的ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ从胺碘酮结构中除去碘,初步实验证明它保留了胺碘酮的电生理作用,但是否可替代胺碘酮,有待临床实践。伊波利特(ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ)阻滞ⅠＫｒ,激活ⅠＮａ-Ｓ,对心房、心室都有作用,现用于近期心房颤动(房颤)的复律。Ⅰｔｏ为1相复极电流,目前没有选择性Ⅰｔｏ阻滞剂,替他沙米(ｔｅｄｉｓａｍｉｌ)为ⅠＫｒ 和Ⅰｔｏ阻滞剂,也用于房颤的治疗。ⅠＫｕｒ只分布于心房肌 ,对心室肌无影响 ,开发选择性ⅠＫｕｒ阻滞剂用于治疗房性心律失常,是Ⅲ类药物开发方向之一。胺碘酮、氨巴利特 (ａmｂａｓｉｌｉｄｅ)对ⅠＫｕｒ有阻滞作用。溴卞胺阻滞ⅠＫ,延长动作电位2相,因此心电图上不显ＱＴ间期延长;静注后瞬间作用是交感神经末梢释放去甲肾上腺素,表现心率上升、传导加速、有效不应期缩短,但随后交感神经末梢排空去甲肾上腺素,有效不应期延长,缩短正常心肌与缺血心肌之间有效不应期的离散;该药曾用于防止室速、室颤电复律后复发 ,但由于复苏后表现低血压 ,加上目前药源不足,现已少用。目前已批准用于临床的Ⅲ类药有:胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺、多非利特、伊波利特。

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