上皮间质转化（EMT）与肺癌的关系
张 满，特木热，郭占林▲
【摘 要】［摘要］上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞在特定生理或病理情况下向间质细胞表型转变的过程。上皮间质转化与肿瘤的发生和侵袭转移密切相关，上皮间质转化的现象也存在于肺癌中，并且与肺癌的侵袭、转移及化疗耐药相关。因此，揭示上皮间质转化的分子调控机制及其与肺癌的侵袭、转移及化疗耐药的关系，对于预防和治疗肺癌具有重要意义。
【期刊名称】内蒙古医学杂志 【年(卷),期】2014(046)012 【总页数】3
【关键词】［关键词］上皮-间质转化；EMT；肿瘤；转移；调控因子
肺癌是严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率均居各类恶性肿瘤之首。尽管随着手术、化疗、放疗及生物治疗的不断进步，对肺癌尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经有了长足的进步，但由于许多患者就诊时就已发生不同程度的转移，导致目前非小细胞肺癌5年生存率仍较低。因此，如何能早期发现肺癌，并对其侵袭和转移加以有效的控制就成为肺癌治疗的一个迫切需要解决的问题。上皮间质转化（epithelial- mesenchymal transition，EMT）最近被证实与肿瘤的发生和侵袭转移密切相关，EMT 现象也存在于肺癌中，并且与肺癌的侵袭、转移及化疗耐药相关。本文对上皮间质转化的相关机制及其在肺癌侵袭转移和化疗耐药中的进展综述如下。
1 上皮间质转化（EMT）的概念
上皮-间质转化（epithelial- mesenchymal transition，EMT）是指在某些生理和病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞转化的现象。EMT 以上皮细胞表型的缺失和间充质细胞表型的出现为主要特征。EMT 现象最早在晶状体细胞中发现［1］，在其后的研究中发现EMT 主要参与以下3类生物学进程：（1）胚胎的发育和器官的形成；（2）组织（创伤）的修复和器官的纤维化；（3）肿瘤的侵袭和转移。在肿瘤发生的过程中，正常上皮细胞发生EMT 进展成为原位癌，之后肿瘤细胞继续发展可通过EMT 进行原位侵袭扩散，并侵入淋巴管和血管发生远处转移［2］。在EMT 的过程中伴有上皮细胞标志物如E-钙黏蛋白（E-cad）、β一连环素等表达的下调和间充质表型标记物如波形蛋白（vimentin）、N-cad等表达的上调。
2 上皮间质转化相关的信号通路及调控因子
2.1 EMT 相关的信号通路 EMT 的发生涉及多个信号转导通路，但由于EMT 信号网络的复杂性和研究方法的局限性，目前对EMT 的详细调控机制仍不能绘制出完整的网络图。就目前研究显示，涉及EM T 的主要通路有TGF-β／Smad 通路、Wnt／β-catenin通路、PI3K／AKT 通路、Src通路、IL-6／STAT3 通路、整合素通路、Notch 通路、Hedgehog通路以及NF-κB 通路等。各通路之间关系复杂，相互影响，协同发挥作用Sahlgren 等［3］报道，Hedgehog信号转导通过上调JAG2，使其与Notch结合从而使Notch信号通路激活，抑制Ecad的表达，诱导EMTXu等［4］报道，Wnt通路通过与TGF-β／Smad通路的相互作用，使Snail因子抑制E-cad的表达，使间质细胞基因产物高表达，参与EMT 的发生？Battaglia［5］等通过动态研究EMT发现，TGF-β和M APK 在起始阶段协同发挥作用，而PI3K／AKT 通路则在维
持期起主要作用。
2.2 EMT 的调控因子 研究证实转录因子和微小RNA 在EMT 过 程 中 发 挥 重 要 作 用［6，7］，上 皮 钙黏蛋白（E-cad）作为上皮表型的标志物，其下调或缺失被认为是EMT 发生的最重要标志。研究表明，与E -cad 转录抑制相关的因子主要包括Snail、Twist、ZEB等，它们在EMT 过程中表达增加，从 而 抑 制E-cad 的 表 达。Song 等［8］报 道，在EMT 的发生的过程中，Snail会使上皮细胞紧密连接减少，细胞极性丢失，运动性增强，从而使肿瘤细胞迁徒和侵袭能力提高，有利于肿瘤侵袭和向远处扩散。Twist通过与Mi2／核小体重塑去乙酰化酶（Twist／Mi2／NuRD）形成蛋白复合物，然后与上皮钙粘连素基因启动子结合，抑制E-cad的表达，从而减弱细胞间连接，促进细胞侵袭及转移，最终诱导EMT 发生［9］。ZEB1 和ZEB2有相似的DNA 结合特异性，二者均可与E-cad的编码基因CDH1的E-box（CACCTG）序列结合，抑制其转录，促进EMT 的发生［10］。Micro RNAs（miRNAs）是一种大小约20～22个碱基的单链小分子RNA，作为一种短链非编码RNA，其在转录后水平对基因表达进行调控。目前研究较为成熟的是microRNA-200家族，研究发现microRNA-200 上调可恢复Ecad表达、抑制N-c a d 表达，从而参与对肺癌EMT 的调控［7］。
3 上皮间质转化与肺癌的关系
3.1 EMT 与肺癌的侵袭转移 肿瘤的侵袭和转移是指肿瘤细胞从原发部位脱落，通过血液、淋巴及直接浸润等方式在不连续的靶部位长出具有相同性质的肿瘤的过程。肿瘤的侵袭和转移的潜力取决于肿瘤细胞与促肿瘤细胞相关的内环境之间的相互作用［11］。上皮间质转化一方面可以改变肿瘤细胞的特性使肿瘤
上皮间质转化(EMT)与肺癌的关系
