甘露特钠胶襄（GV-971）的研发
一、阿尔茨海默病及其发病机制假说 二、甘露特钠胶襄（GV-971）的研发历程 三、甘露特纳胶囊焦点解析
我国自主研发用于治疗轻度、中度阿尔茨海默病（简称AD），可改善患者认知功能的新药--甘露特钠胶囊（商品名“九期一?”，代号GV-971）于2019年11月2日正式获批上市，消息已经发布包括人民日报在内的各大媒体争相报道，迅速成为当下关注焦点。
一、阿尔茨海默病及其发病机制假说
阿尔茨海默病
主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状，是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。
2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。
1.基因突变学说
1.1 β-淀粉样蛋白异常沉积
位于人体1号和14号染色体中的早老蛋白基因与人体衰老有关。早老蛋白基因发生突变后,其表达产物可通过C末端蛋白水解酶促进β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的水解进程,使β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)含量增加,增加神经元负担。21号染色体上的APP基因本身的突变也会导致以上过程。Laura等发现Aβ斑块周围线粒体数量明显减少,结构异常。因此可以把防止Aβ聚集和保护线粒体功能相结合的药物作为新的研究方向。
1.2 Tau蛋白过度磷酸化与ApoE基因异常表达
在患者的脑内发现的17号染色体Tau基因的过度糖基化、磷酸化和泛素化也可能是AD发病的一个重要因素。微管是由微管相关蛋白和微管蛋白构成的,Tau蛋白是微管相关蛋白组分之一。Tau蛋白可以在微管间形成横桥,微管的稳定性得以增强。微管、微丝和中间丝组成细胞骨架,细胞骨架在细胞的机械支撑和轴浆运输过程中有重要作用[4]。何朝晖等[5]发现,过度磷酸化Tau蛋白异常聚集,会导致神经纤维缠结。因为异常磷酸化的Tau蛋白具有不可溶性,它与微管亲和力比较低,将阻碍微管的组装,使神经元骨架蛋白结构改变,导致神经元死亡。19号染色体上的ApoE基因突变,尤其是ApoE4突变,能增加Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化。
2.神经递质学说
AD主要影响的神经递质是乙酰胆碱,其含量会随着年龄增长而减少。正常老年人脑中乙酰胆碱含量是青年时的70%,AD患者下降更加严重,可低至年轻时的20%。有研究表明,这种变化与乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶活性有关。随着这两种酶活性的下降,脑组织中胆碱能神经元数量减少,受体密度相对应的也减少,通过这个过程会导致学习、记忆、认知方面的多种障碍[7]。另外,AD患者脑组织中谷氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)活性降低,使突触间隙谷氨酸堆积,钠离子和钙离子内流增多,能够加速AD患者中枢神经系统退行化进程[8]。Ernfors等[9]实验证实,基底前脑脑源性神经营养因子治疗能促进神经元的存活和
增强记忆,具体的机制还需要进一步研究。
3.神经炎症学说
白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等与AD关系密切。其中,肿瘤坏死因子-α是该病发生过程中主要的炎症因子。在脑内,星形胶质细胞和小胶质细胞作为主要的免疫细胞在AD的发病过程中发挥吞噬老年斑的作用。星形胶质细胞则参与Tau蛋白的形成,还与氧化应激有关[11]。炎症虽然是人体正常免疫的一种防御反应,但炎症诱发的Aβ沉积会导致突触结构,尤其是树突棘数量减少,使患者认知和记忆力的下降。
二、历程
1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。
2001年 ，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”，在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。
2006年 ，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。
2009年，美国Sinova公司以8100万美元（合同额）获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。
2010年 ，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖，成为新中国为数不多的技术一等奖之一。
2011年 ，启动实施二期临床。
2013年 ，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了
各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。
2014年，启动实施三期临床研究。 2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！
2019年11月2日，“971”获批上市！药品取名甘露特钠胶囊
三、焦点
1.甘露特钠胶囊具体作用机理是什么？
研究表明甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解甘露特钠胶囊临床疗效提供了重要科学依据。
2.甘露特钠胶囊效果怎么样？
根据CFDA的公告，该药以海洋褐藻提取物为原料，适用于轻度至中度阿尔兹海默症海默症，能改善上述人群的认知功能。
对818例受试者进行的为期36周的3期临床试验结果显示，甘露特钠胶囊可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（P<0.0001）。
3.甘露特钠胶囊长期服用的话，它的安全性、耐药性如何？
甘露特钠胶囊对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
不过，国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。
GV-971的研发过程 - 图文
