肿瘤的化学治疗与综合治疗肿瘤化疗概述化学药物治疗是恶性

肿瘤的化学治疗与综合治疗

一、肿瘤化疗概述

化学药物治疗是恶性肿瘤治疗中的重要手段。在我国，三千多年以前的《黄帝内经》中就有类似的药物治疗恶性肿瘤的记载。在西方医药记录中，对于肿瘤的化学治疗的记录则首推在1865年，Lissauer应用含有亚砷酸成分的砷制剂治疗慢性白血病。但是，现代肿瘤学认为，使用化学药物治疗肿瘤开始于1946年，Gilman 和Philips 应用氮芥治疗恶性淋巴瘤成为化学治疗肿瘤以及近代肿瘤化疗的开端。此后，1957年，Arnold合成环磷酰胺，Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶等药物并应用于临床肿瘤的治疗，均取得明显的临床疗效，肿瘤化疗也逐渐被人们所重视。进入到70年代，顺铂和阿霉素等新药进入临床，肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已取得根治性效果，使得肿瘤内科追求的目标由姑息治疗转到了争取获得根治。进入到上个世纪的90年代以后，肿瘤内科学发展迅速，以众多作用机制新颖的新药进入临床为代表，其中包括：抑制微管蛋白的解聚的紫杉类(紫杉醇、泰素帝)药物；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）；分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（STI-571、Iressa），单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华），抗HER2单抗（Herceptin）等。此外，随着肿瘤学基础研究的不断深入以及临床诊疗观念、方法、以及临床多学科协作的开展，很多新的肿瘤内科新技术也不断的应用于临床诊疗之中，包括：高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤恶性淋巴瘤治疗中的应用；多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用； 对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因的应用；造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、EPO）；5-HT3受体拮抗剂的使用时的临床肿瘤内科治理发生了巨大的改变。

到目前，依赖于内科化疗已经可以使得部分肿瘤成为“可根治的肿瘤（治愈率>30%）”，包括：滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、霍奇金病、Burkitt淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤、Wilms瘤；通过化疗手段还可以使得少数病人的肿瘤可能获得根治（治愈率<30%)，包括：急性粒细胞白血病、乳腺癌、成人急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、小细胞肺癌、肝癌（动脉化疗）；部分肿瘤可以获得姑息性的疗效，包括：肾癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、慢性白血病、多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤、胃肠道癌；此外，尚有部分肿瘤通过配合手术和（或）放疗可提高治愈率，包括：乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、部分卵巢癌、非小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤等。

二、肿瘤化疗基础

恶性肿瘤细胞具有转移和浸润性生长等特殊的生物学行为，目前公认多数肿瘤是单克隆起源，即恶性肿瘤是由一个癌变细胞演化而来。这个癌变细胞作为母体细胞不断增殖，产生子细胞，使得癌细胞群体随之增大。在癌细胞群体中，往往会产生出变异的群体或细胞亚群，他们除继承了母体细胞的特性外还具有新的特征，显示出更为恶劣的生物学行为，侵袭性和转移能力明显增加，称为肿瘤的异质性，这也是肿瘤治疗中的最大障碍。肿瘤不仅可从局部出发，沿着组织间隙向周围组织或器官浸润性生长，而且部分癌细胞由于异质性，可以沿着淋巴系统或血循环形成转移病灶。肿瘤细胞在尚未成为转移结节之前的微小转移灶(或亚临床灶)时候，无任何临床表现，常规检查方法如X线、B超、CT等，甚至常规病理检查也难以发现。当在适宜的环境下，微小转移灶获得新生血管的支持就逐步发展成为临床病灶，产生症状，并能被临床查出，威胁病人生命。癌肿的转移，则表示肿瘤已经不再局限于原发部位，有发展为全身转移瘤的可能，使病情进入晚期，预后不良。所以，转移视为恶性肿瘤的一个重要标志，也是癌症死亡的主要原因。不论手术或放疗均不能解决癌症的转移问题，而化疗在于强调全身性治疗肿瘤病人，为治疗全身亚临床微小转移灶提供了有力的武器。

癌细胞恶性增殖通过有丝分裂一分为二，细胞内遗传物质染色体(由脱氧核糖核酸DNA组成，呈双螺旋链结构)要成倍增加并均匀分到子细胞中去，因此DNA需要一个生物合成过程，原料为

各种核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤类前体及其合成物。细胞增殖前必须使染色体中携带遗传信息的DNA进行复制，再经DNA为模板合成RNA(转录过程)，然后由RNA指导合成各种蛋白质(翻译过程)，以控制细胞遗传性状和细胞功能。其过程经历：①双链DNA解开为单核；②转录为RNA；③翻译成为多肽或蛋白质；④执行酶、激素、生长因子等功能四大步骤。大多数抗癌药作用于这一过程的不同环节，影响DNA合成。按细胞DNA含量的变化，可将增殖细胞的生长繁殖分为：M期(有丝分裂期)，G1期(DNA合成前期)，S期(DNA合成期)和G2(DNA合成后期)四个期，称细胞周期。G1和G2分别为S期和M期准备条件。S期主要合成新的DNA，使DNA含量加倍，也仍继续合成RNA和蛋白质。经此期后进入G2期。M期有纺锤丝形成(由微管组成)，最终每个细胞分裂成2个子细胞。肿瘤中增殖细胞部分经历细胞周期的变化，是肿瘤的生长部分；而非增殖细胞部分，包括：①静止期细胞(G0期细胞)：称为肿瘤干细胞，平时不分裂，但受到适当的刺激就引起分裂，具有广泛增殖能力。G0期细胞是复发的根源。②终末细胞：指不能分裂细胞和死亡细胞。增殖细胞对药物较敏感，而G0期细胞不敏感，应千方百计消灭之。

肿瘤细胞数量、肿瘤负荷与化疗的疗效之间也具有着明显的相关性。一般来说，化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比。化疗药物在使用过程中，一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞，因此，对于进行手术治疗的患者，应尽可能的实施最大限度的肿瘤切除术，施行根治性手术是治疗的首选，即使没有进行根治性手术机会的患者，也应该进行最大限度的减瘤手术，使得肿瘤负荷降低，提高化疗的疗效。肿瘤细胞较少的患者，或者肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗，这些都有利于化疗产生治疗效果。此外，临床上还采用手术、放疗进行有效的减瘤，为以后的化疗创造条件。化疗后配合应用0级动力学（一定剂量杀灭一定数量）的免疫治疗可以显著的提高综合治疗的疗效。

恶性肿瘤患者在治疗之初，由于可见的肿瘤病灶的存在，肿瘤病人开始治疗时细胞数量约10

10～12

；经过化学药物治疗、放射治疗、甚至是手术治疗以，临床上达到完全缓解的效果后，细

8～10

胞数量也仅减少2～3个数量级。也就是说，即使达到了完全缓解的状态，此时的残存的肿瘤细胞仍可达10

；这些亚临床肿瘤仍然是肿瘤复发、转移的主要根源。在停止治疗后的一段时间

里，肿瘤细胞能被机体免疫力彻底消灭将可以获得治愈，这才可能是数学概念上的彻底治愈；若机体免疫力与肿瘤之间保持平衡，互相制约，可能会出现一段时间的带瘤生存或“无瘤生存”状态，在有利于肿瘤细胞生长的条件下，肿瘤细胞又继续增殖。经若干时间，肿瘤细胞超过10后，即可以达到临床的复发，则需要重新治疗。

诱导化疗阶段完全缓解只是取得根治的第一步。强化治疗可能使残存细胞降低到10以下，机体免疫最好做免疫治疗和生物治疗可能消灭的数量；目前基础与临床学者都正在寻找能促进、加强免疫的方法，使更多病人得到根治。

对于白血病和恶性淋巴瘤的患者，在其治疗的治疗模式上采用经过诱导缓解→强化治疗→巩固治疗的模式，取得了明显的治疗疗效。此种方法目前正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌等的治疗。强化治疗，也可用于放疗和（或）手术的配合治疗。目前临床研究还还发现，采用序贯化疗可以更加有效的提高肿瘤化疗的治疗疗效，设计更加合理。对于睾丸肿瘤或小细胞肺癌等部分肿瘤，化疗后再实施手术治疗，可以达到清除残存肿瘤细胞，清除耐药细胞的目的。

在化疗中，尚有一些需要注意的概念需要注意：

剂量强度（Dose Intensity, DI）：某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关，以每周每平方米体表面积的给药剂量计算（mg·m·w），而不计较给药途径。相对剂量强度是实际给药的DI与标准DI之比。剂量小等于培养耐药，大等于增加毒性。

剂量强度在临床上的应用：

DI的基础：剂量—效应曲线为线性关系，剂量越高，疗效越大。必须是敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等。

DI是高剂量化疗的基础。不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系: 软组织肉瘤、大肠癌、非小细

－2

－1

6

9

胞肺癌、黑色素瘤等。

三、临床化疗原则 1.化疗的适应症

恶性肿瘤的化疗如同肿瘤其他治疗手段一样具有一定的适应症，化疗的适应症也是肿瘤治疗的主要原则。化疗的适应证包括：造血系统恶性疾病：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等；化疗效果较好的实体瘤：皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、睾丸肿瘤、小细胞肺癌等；实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗；局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先化疗，以后争取手术，介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高治愈机会；实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者；实体瘤手术或放疗后复发或播散者；癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失；肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。

对于化疗而言，即使是有效的治疗方案，也不是无穷尽的进行就可以达到“满意的治疗疗效”，在化疗中还需要注意：化疗时在保持治疗疗效的情况下，治疗周期越少越好，毒副反应越少越好；治疗前应明确病理或细胞学诊断，一般不做诊断性化疗或安慰性化疗；主要脏器功能正常，化疗前应了解病人的全身情况，包括心脏、肝脏、肾脏功能损伤是否不可逆；化疗前要有详细的治疗计划；注意对化疗患者开展长期随访工作；治疗中注意观察药物的毒副反应，根据病人情况及时调整剂量或停药。只有这样，才可以在保证化疗治疗疗效的基础上，尽可能的减少化疗所引发的各种不良反应以及化疗相关性并发症。

2.化疗的方法

治疗晚期病人：晚期病人肿瘤多已全身扩散，不再适用于手术或放疗等局部治疗，化疗成为主要的治疗方法。晚期病人中，一部分人在确诊癌症时已到了晚期阶段，还有一部分人肿瘤治疗不充分或充分治疗以后仍因复发或转移而进入晚期。复发或转移固然难治，但病人要坚定信心，不要放弃治疗的机会。化疗的目的是治愈晚期肿瘤病人。对晚期肿瘤，化疗是达到治愈、好转、提高生存质量、延长生存期的有效治疗方法。肿瘤化疗的结果表明，对于可达到治愈的肿瘤化疗力求达到根治性的疗效，对于可以缓解能提高生存期的肿瘤化疗也应力争做到根治，对于疗效差的肿瘤则应权衡利弊采用姑息治疗，以减轻痛苦，提高病人生活质量，延长病人的生命。 辅助化疗是指对肿瘤原发灶进行手术切除或放疗后化疗，也称术后或放疗后化疗。局限性肿瘤用手术或放疗治疗只能治愈其中的一部分人，而多数情况下局限性肿瘤已经发生了微小转移，这也是复发或转移的主要原因之一。微小转移灶在原发灶的切除或放疗后，增生可以变得活跃起来，加上此时全身肿瘤负荷处在很低的情况下，这都将有利于化疗发挥杀灭作用。消除了亚临床微小转移，有助于提高术后或放疗后病人的治愈率。乳腺癌术后要继续化疗在临床上备受认可，也是辅助化疗成功的典型例子。很多乳腺癌病人就从辅助化疗中获益。

新辅助化疗与辅助化疗的情况正好相反，是在病人手术或放疗前进行化疗。部分肿瘤虽然是局限性的，但肿块较大或局部浸润明显，立即进行手术治疗存在困难，或者认为这样做结果会给病人带来较大的创伤。此时应用化疗的目的有二：一是希望化疗后局部肿瘤缩小，创造手术切除肿瘤或放疗的条件，减小局部治疗的损害；二是对可能存在的微小转移灶进行清除，从而改善预后。通过手术标本病理检查的结果还可以了解化疗对癌组织产生的影响，为术后化疗药物的选择提供了依据。新辅助化疗目前广泛的应用于肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等肿瘤的治疗上，对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他头颈部癌等与局部治疗产生良好的配合作用。

3.化疗给药方法和途径

化疗药物的使用方法包括全身给药(全身化疗)和局部给药(区域性化疗)两种。 (1)全身给药(全身化疗)

①常规给药：按照药品和剂型的使用说明，由联合方案中药物治疗规定天数，给予静脉推注、

静脉滴注、肌肉注射或口服，这是临床最常用的方法。

②持续输注：某些药物如5—FU，可改变常规静脉给药方法，持续静脉输注数天、数周或数月，使疗效有了相当幅度提高，同时不良反应减轻。持续输注可克服5—FU半衰期短的缺点，产生稳定的血浓度，使药物与肿瘤接触时间延长，有利于序贯杀伤癌细胞。化疗药物中ADM、IFO、VCR、VP—16等也有报道采用持续输注方法使用。ADM持续静脉滴注与标准快速静脉推注比较，心脏毒性降低，但其抗肿瘤效果仍需被确定。右锁骨上静脉穿刺置管术加上微量注射泵应用，是实现持续输注的前提。微泵可昼夜不停地向病人供应抗癌药。江苏省肿瘤医院在国内率先开展了5—FU持续静滴和微泵低剂量5—FU持输治疗消化道肿瘤的研究，并推广到各地。

③时辰给药(定时疗法)：肿瘤化疗给药还要讲究时辰。化疗的给药时间对药物毒性及其疗效均有明显影响，因此，应充分利用病人自身的生物钟和细胞增殖昼夜节律性变化，以期获得药物的最大效果并减少不良反应，例如草酸铂(L—OHP)治疗方案，输液泵从下午10时开始向体内输注5—FU和亚叶酸，持续到次日上午4时为止(这一时刻是血细胞增殖的最低点)，L—OHP在白天输注直到下午4时。这比常规给药方法疗效提高近一倍。而口腔炎、周围感觉神经病的发生率下降，ADM、DDP对骨髓的毒性也随着昼夜节律而不同。 (2)局部给药(区域性化疗)

①动脉给药：以提高肿瘤局部区域的药物浓度，减低全身毒性，提高疗效。常用方法：①局部动脉灌注化疗：即插管介入化疗，置管方法通过剖腹或经股动脉插管，间断性或持续性输注抗肿瘤药物，还要加栓塞剂以增加疗效。插管介入化疗大多用在肝原发性或继发性肿瘤的治疗。对中央型肺癌、纵隔无明显淋巴结转移病人，亦可采用支气管动脉灌注化疗，颅内肿瘤选用颈动脉介入治疗等。②局部阻断化疗(隔离化疗)：如肢体灌注化疗、全腹灌注化疗。这需要引出局部供血的动脉和回流静脉，并阻断局部与其他部位的血液供应，引出的血管与体外循环泵连接，当启动体外循环泵时，局部或半身血液供应被完全隔离，再通过引出动脉注入化疗药。下肢肿瘤常用阻断化疗来控制，保全肢体。

②淋巴途径治疗：如盆腔腹膜外间隙置管化疗，是在盆腔腹膜外间隙置管，将化疗药物直接注射到盆腔淋巴结周围，药物可分布到盆腔各组淋巴结，且药物能从盆腔上升至腹主动脉旁淋巴结，有利于杀灭转移癌细胞。目前该法已用于妇科肿瘤淋巴结转移治疗，不会引起注药局部正常组织的损伤。

③腔内化疗：包括胸、膜腔、心包腔局部腔内给药化疗。腔内治疗应尽可能排除腔内积液后，再腔内化疗或注入硬化剂。应注意对双侧胸水病人应避免双侧胸腔注入硬化剂，以免发生限制性呼吸衰竭；心包腔、腹腔内也避免使用硬化剂，导致缩窄性心包粘连或腹腔粘连。腹腔内化疗除用于恶性腹水治疗外，还可用作为进展期胃肠道恶性肿瘤术后的辅助治疗，预防和治疗区域淋巴结、肝脏及腹膜微小转移灶，减少肝转移和腹膜复发。双路化疗，是使腔内化疗取得满意疗效的方法，即局部大剂量用药，全身毒性采用中和措施。例如，局部给予大剂量顺铂(DDP)，再用硫代硫酸钠(STS)进行全身中和可以提高疗效，而肾脏毒性又轻。膀胱腔内化疗可辅助手术或局部烧灼治疗，防止术后复发，同时对多灶复发的浅表膀胱癌也可起较好的治疗作用。膀胱灌注药物常用TSPA、MMC、ADM、HCPT等。术后辅助治疗，一般为术后每周1次：，约4～6周后改为每月1次，连续1～2年。

④鞘内化疗：是治疗脑膜转移的方法，对易于发生脑脊膜转移的肿瘤如急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤也是预防脑脊膜转移的措施。鞘内直接注药，局部浓度高，疗效好。常用药物有MTX、Ara—c、TSPA。禁用于鞘内的药物有5—FU和VCR.

4.化疗疗效评价

化疗药物治疗以及其他方法治疗恶性肿瘤的疗效评价标准主要以病灶治疗前后的变化为依据。采用的是WHO的疗效评价标准进行评估。对于晚期病人，由于都具有不同的复发或转移病灶作为作观察指标，化疗以后通过临床的检测对化疗的效果作出客观上评价。效果评价依照病灶的

特点分为可以测量的病灶、不可以测量的病灶以及骨转移病灶治疗，分为3大类，每一类分为4级，具体包括如下：

1.可以测量的病灶评定

完全缓解(CR)：肿瘤可见病灶经过治疗后完全消失，持续时间不少于4周；

部分缓解(PR)：肿瘤可见病灶经过治疗后缩小50%以上，持续缓解时间达到4周或者4周以上，同时无新病灶出现；

稳定(SD)或者无变化（NC）：肿瘤可见病灶经过治疗后缩小不超过50％，或者增大不超过25%；

进展(PD)：一个或者多个肿瘤可见病灶经过治疗后肿块增大超过25%，或者有新病灶出现。 2.不可以测量的病灶评定

完全缓解(CR)：肿瘤所有可见病灶完全消失，持续时间不少于4周；

部分缓解(PR)：肿瘤大小估计缩小50%以上，持续缓解时间达到4周或者4周以上； 稳定(SD)或者无变化（NC）：病变无明显变化维持4周，或者肿瘤缩小不超过50％，或者肿瘤增大不超过25%；

进展(PD)：病灶增大超过25%，或者有新病灶出现。 3.骨转移治疗疗效的评价

完全缓解(CR)：经过X线或者扫描检查证实，病灶完全消失； 部分缓解(PR)：肿瘤溶骨性破坏缩小、钙化或者出现成骨改变； 稳定(SD)或者无变化（NC）：病灶无变化，经过治疗后持续8周； 进展(PD)：原发病灶增大或者有新病灶出现。 在压缩性骨折的治疗转归不列为单一的观察指标。 5.联合化疗

单纯依赖化疗药物治疗恶性肿瘤的治疗疗效是有限的，一般来说，单药的治疗有效率不超过30%，而且大多数有效率徘徊在5%-20%之间，可以说化疗药物的有效率是极其低下的。临床上，以单药有效率超过10%-15%的药物作为被选化疗药物而被临床上所选用。此外，化疗药物在使用过程中还容易受到肿瘤细胞的异质性等特殊的生物学行为的影响而发生耐药性等不利于药物使用的因素。因此，目前肿瘤化疗上多数情况下主张采用联合化疗的方法。以最大限度的活的治疗上的有效率，降低治疗引发的药物耐受发生。联合化疗的使用，使得肿瘤化疗的治疗疗效明显获得提高，甚至于部分肿瘤的治疗获得了临床完全缓解。联合化疗目前已经成为肿瘤内科化疗的主要潮流和方向。

联合化疗方案组成的原则：选择两种以上作用机制不同的药物组成；周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物相互配合；被选择的药物之间最好具有相互的协同、相加作用；各药的毒性毒副反应不相重复或者叠加，如神经毒性；一般药物选择以2～4种为最佳，不是选择的药物种类越多越好。

6.化疗发展的新动向及展望 (1)生物化学调变

生物化学调变是通过增加某种影响化疗药代谢通路中一定环节的药物来治疗肿瘤，这些药物称为生物化学调变剂，可以影响特殊酶的活性或表达，达到增加化疗药抗瘤效力或增加选择性的目的。目前对5—FU的生物化学调变研究较深入，调变剂有四氢叶酸钙(CF，亚叶酸)、磷乙天冬氨酸(PALA)、α—干扰能、MTX、DDP等。CF增加5—FU抗肿瘤活性已经肯定并应用于临床。

(2)肿瘤细胞分化诱导

肿瘤是一种细胞分子分化异常的疾病，分化诱导剂的发现，可使癌细胞分化为正常细胞，不需直接杀伤它。分化诱导剂种类很多，归纳起来有5类：一是肽类生长因子，二是维生素类，三是激素类，四是某些化疗药物，最后一类是平面极性化合物。小剂量阿糖胞苷及维甲酸是临床研