浅析线粒体离子通道对心脏疾病的影响
【摘要】
线粒体在能量代谢、自由基产生、衰老、细胞凋亡中起重要作用。线粒体的基因突变，呼吸链缺陷，线粒体膜的改变等因素均会影响整个细胞的正常功能，从而导致某些病变。许多研究表明，线粒体功能异常与心脏疾病的发生发展过程密切相关，既是疾病病因之一，亦是疾病发病的早期征兆。正常情况下线粒体为心脏提供能量，并维持细胞稳态，线粒体功能的稳定对于心脏正常生理功能的维持尤为重要。
【关键词】 线粒体 心脏疾病
心脏是人体内最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源。线粒体在心肌细胞中大量分布，约占心肌细胞总容积的40-60%。正常情况下，线粒体通过磷酸化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP），为心肌细胞的正常收缩及代谢提供能量，并维持细胞内稳态。由于心脏本身的需氧特征，心肌细胞内的线粒体通过大量的非线性化学反应维持代谢的稳定性。线粒体主要排列在相邻的肌原纤维间，且紧靠包膜下，该结构决定了线粒体可以准确地为心肌细胞的正常收缩提供能量。总之，线粒体功能的稳定对于心脏正常生理功能的维持尤为重要。 线粒体是位于真核细胞浆中的一些小体（0.5～1μm），由内膜、外膜、基质和膜间隙构成。线粒体作为细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，是控制和调节新陈代谢的重要细胞器。心脏中存在着丰富的线粒体，线粒体的正常功能对于维持心脏功能具有至关重要的作用。分子量1万以下的小分 子物质可透过外膜，而内膜对许多物质具有选择性，内膜的这种相对的不通透性对于合成三磷酸腺苷（ATP）时所需维持的质子梯度很重要。线粒体的内、外膜上具有多种离子通道、受体，包括：线粒体ATP敏感性钾离子（mitochondrial ATP sensitive potassium channel, mitoKATP）通道 ，线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore, mPTP），线粒体内膜钾离子（mitochondrial calcium-activated K+ channels, mitoKCa ）通道，线粒体转位蛋白（mitochondrial translocator protein, TSPO）等。其中这些离子通道功能的正常是维持心肌细胞正常功能以及心脏正常运转的重要的物质和能量保证。本文将对线粒体离子通道与心脏疾病的关系作一综述。
1 线粒体通透性转换孔道
线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）是
浅析线粒体离子通道对心脏疾病的影响
线粒体内膜上的一种电压依赖性通道，被认为是一个至少由电压依赖性阴离子通道（voltage-dependentanion channel, VDAC）、腺嘌呤核苷酸移位酶（adenine nucleotide translocase, ANT）、F1F0ATP合酶（F1F0 ATP synthase）、亲环蛋白D(Cyclophilin D, CypD)、环孢菌素A（cycloporin A, CsA）受体组成的多蛋白复合体，是线粒体内膜离子和代谢产物转运的重要途径，其在维持线粒体酸碱梯度和膜电位中起着重要的作用。
mPTP 是应激状态下引起功能障碍的一种离子通道。伴随着钙超载而发生的氧化应激，ATP 的消耗及氧化磷酸化水平的提高可以诱导线粒体内膜上无特异性的mPTP 的形成，从而改变线粒体的通透性。mPTP 开放以后，由于氧化磷酸化的解耦联及ATP 的水解，导致线粒体功能障碍，最终导致细胞的凋亡或者死亡。 当心肌发生严重的缺血再灌注时，线粒体腺嘌呤减少、无机磷增加，mPTP 大量开放，内膜质子梯度和电势能降低，造成线粒体的严重肿胀和氧化磷酸化的解耦联，最终导致线粒体功能紊乱和心肌的严重损伤。此外，mPTP 长时间的开放可以引起线粒体肿胀，导致线粒体细胞色素C 大量释放，从而激活caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡，而细胞凋亡被认为在多种心血管疾病的发生中起着重要的作用。
目前，通过直接干预mPTP 组成成分或间接地减少mPTP 开放的方法已经被接受作为药理学和有条件适应中的治疗靶点。
2 线粒体转位蛋白
线粒体转位蛋白（mitochondrial translocator protein, TSPO），也被称为线粒体苯二氮卓类受体（mitochondrial benzodiazepine receptor, mBZR），是一个横跨线粒体内外膜的蛋白。由腺嘌呤核苷酸运载体（adenine nucleotide transporter, ANT）、电压依赖性阴离子通道（VDAC）和异喹啉结合蛋白（isoquinoline binding protein, IBP）三个亚基所组成，IBP 亚基是决定线粒体mBZR 功能的核心亚基。TSPO 与激素产生的调控、细胞生长与分化的调节、凋亡的发生、线粒体膜电位的调控、线粒体呼吸作用的调节、免疫系统反应、电压敏感性钙通道的调控、应激反应、小胶质细胞的激活、肿瘤细胞的分化均密切相关。
TSPO 控制着线粒体呼吸链和对应激的反应，其开放可以造成线粒体膜电位的降低、导致缺血再灌注性心律失常的发生。此外，线粒体活性氧释放可以引起线粒体内膜膜电位的降低，动作电位失去稳定性，也容易导致心律失常的发生。最近本课题组对线粒体上mPTP、mitoKATP、mitoKCa 和TSPO 等离子通道和离子转运相关蛋白在缺血性心室颤动发生中作用的研究结果发现，线粒体的mPTP、mitoKATP、mitoKCa 和TSPO 都参与了缺血性心室颤动的发生，但是TSPO 活性爆发式升高却是心室颤动发生的根本，激动或抑制该受体可以导致心室颤动发生的全或无现象，由此确立了TSPO 在心室颤动发生中的重要地位。线粒体TSPO 与线粒体内膜膜电位的变化密切相关，而线粒体内膜膜电位的稳定是缺血后心脏功能恢复的关键。研究发现，抑制线粒体TSPO 可以减少线粒体膜电位的降低，减轻氧化应激，阻止线粒体细胞色素C 的大量释放，抑制caspase 级联反应的激活，抑制凋亡，从而减轻缺血-再灌注导致的心肌损伤。研究还发现，抑制线粒体TSPO 可以减少大鼠缺血再灌注后心肌梗死的面积。此外，TSPO 还是很多急、
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慢性应激的主要感受器，它在缺血期间的激活可能会导致再灌注性心律失常。另外，研究还发现抑制TSPO 可以显著改善缺血和类固醇影响下的心肌细胞胞质中的钙离子超载和能量的损失，从而达到保护心肌的作用。
3 线粒体ATP 敏感性钾离子通道
心肌细胞中存在着两种完全不同类型的ATP 敏感性钾离子通道，一种是位于肌纤维膜上的肌纤维膜ATP 敏感性钾离子（sarcolemmal KATP, sarc KATP）通道，一种是位于线粒体内膜上的线粒体ATP 敏感性钾离子(mitochondrial ATP sensitive potassium, mitoKATP)通道。
mitoKATP 通道是一种对缺血再灌注损伤有保护作用的钾离子通道,该通道的激活可以抑制缺血再灌注引起的心律失常。过去的研究都认为sarc KATP 通道在心肌细胞的保护中占主要地位，但是近来，越来越多的研究则表明其实
mitoKATP 通道在由钾离子通道提供的保护中作用发挥着更为重要的作用。很多钾离子开放剂的心肌保护作用就是通过mitoKATP 通道来实现的。进一步研究发现心肌缺血预处理的最终效应关键环节也是mitoKATP 通道的激活。因而，通过作用于mitoKATP 通道将对心脏疾病的治疗产生一定的影响。
4 线粒体内膜钾离子通道
线粒体内膜钾离子（mitochondrial calcium-activated K+, mitoKCa）通道是另一种存在于线粒体内膜上的细胞保护性钾离子通道，这种线粒体通道的分子结构还在研究中，但是有研究者提出这种通道可能是被线粒体高载钙量活化，从而充当一个安全阀的角色来阻止钙离子的进一步积聚并且调整线粒体容量使氧化磷酸化达到优化。
mitoKCa 通道的性质类似于表层膜上钙离子激活的钾离子通道。它的通道开放剂是以一种类似于mitoKATP 的方式保护细胞免受缺血再灌注损伤的，只是通过不同的路径。最近有的研究也指出mitoKCa 通道在延迟预处理中也有作用。
5 钙离子单向转运体
线粒体内膜上的钙离子单向转运体（Ca2+ uniport）是一种钌红敏感性的钙摄取通路，它是Ca2+进入线粒体基质的基本路线，有证据表明基质中Ca2+的增加对于很多位点的氧化磷酸化十分重要。尽管最近有证据支持说钙离子单向转运体是一种高度钙离子选择性、低传导性的离子通道，但这个通道的分子结构还是没有确定。而钙离子信号对于心脏的正常功能有着至关重要的作用，在心脏收缩过程中，胞内游离钙作为偶联因子参与了心肌细胞的兴奋收缩偶联过程，同时它还是心力衰竭的重要因素之一。研究表明，钙离子单向转运体所引起的心脏疾病主要是由于钙离子的大量摄入导致mPTP 的开放，线粒体内钙超载，以及导致细胞膜形状改变，腺苷环化酶活性下降，线粒体功能损害，使ATP 形成减少加重
3 浅析线粒体离子通道对心脏疾病的影响
心肌细胞缺能状态，从而引起心肌细胞的坏死、凋亡。
【结论】
综上所述，线粒体作为细胞内氧化磷酸化和形成ATP 的主要场所，其功能的好坏决定着心脏的功能。线粒体内外膜上的各种离子通道和受体的功能状况在心脏生理和病理情况中发挥着重要的作用。随着对于它们认识的加深，针对它们的干预方法将有望在多种心脏疾病的治疗中发挥重要作用。离子通道时候畅通对于心脏疾病的发生等有着重要的影响，表现在细胞供能不足、物质缺乏、减缓有益物质的生成等多方面。保持线粒体的正常功能状态对于心脏疾病的预防和治疗等都有着重要的影响。
【参考文献】 (References)
[1]许嘉鸿,肖俊杰.线粒体mbzr：心血管病治疗新靶点[J/OL] [2] 郭航远.新编心肌病学[M].杭州：浙江大学出版社,2007.7
[3] 卢才义.临床心律失常学（第二版）[M].北京：科学出版社,2006
[4] 林荣,郭继鸿.心血管疾病的现代观点[M].北京：北京大学医学出版社,2004.6
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