分子靶向药物治疗晚期胆道肿瘤的研究进展
李明武， 韩国宏
【摘 要】摘要：随着胆道肿瘤基础研究的深入，分子靶向治疗成为新的热点。旨在对分子靶向治疗晚期胆道肿瘤的Ⅱ、Ⅲ临床试验作一综述，为临床实践提供新的思路。Ⅱ临床试验中，血管生长因子受体阻滞剂、有丝分裂原活化蛋白激酶阻滞剂没有体现良好的抗肿瘤活性, 而表皮生长因子受体抑制剂对晚期胆道肿瘤显示出良好的安全性和有效性。唯一的一项Ⅲ期随机、开放、多中心对照研究表明尼洛替尼联合吉西他滨、奥沙利铂作为晚期胆道肿瘤一线治疗手段未能显著改善患者的总体生存。亚组分析胆管癌能从标准化疗联合尼洛替尼获得显著的无疾病进展生存时间。通过分析认为表皮生长因子受体抑制剂有效地控制胆道肿瘤进展，有望成为靶向治疗的新方向。 【期刊名称】临床肝胆病杂志 【年(卷),期】2014(000)011 【总页数】5
【关键词】胆道肿瘤；靶向治疗；受体，表皮生长因子；血管内皮生长因子类；丝裂原激活蛋白激酶类；综述
胆道肿瘤的发病率在肝胆系统中仅次于肝细胞癌[1]，近年来其发病率呈逐年上升趋势[2]。由于其早期临床症状隐匿，大部分患者诊断时已经进入晚期阶段[3]。自2010起吉西他滨联合顺铂方案已成为当今胆道肿瘤化疗的标准方案[4]。近年来随着对胆道肿瘤基础研究的深入，靶向治疗成为新的研究热点[5]。现阶段分子靶向治疗的研究主要集中在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)阻滞剂[6-7]、血管生长因子受体(vascular growth factor
receptor，VEGF)阻滞剂[8]、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated extracellular signal regulated kinase, MEK)[9]阻滞剂3个方面。本文着重对已完成的关于分子靶向治疗晚期胆道肿瘤的Ⅱ、Ⅲ期临床试验作一综述(表1)。
1 表皮生长因子受体
EGFR 是具有酪氨酸激酶的细胞膜表面受体。针对 EGFR开展的分子靶向药物有两大类。一类是进入细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，是与ATP竞争结合酪氨酸激酶并间接抑制其功能的小分子化合物，常见的EGFR-TKI包括尼洛替尼、拉帕替尼；另一类是EGFR单克隆抗体，主要作用于 EGFR的细胞外区域，和各种配体(如EGF、TGFβ)竞争结合并导致EGFR 失去活性，包括西妥西单抗和帕尼单抗。 1.1 EGFR阻滞剂
1.1.1 尼洛替尼 尼洛替尼是一种口服的小分子EGFR抑制剂,是唯一在完成Ⅱ期临床试验后进行了Ⅲ期试验的分子靶向药物。目前,已有多项Ⅱ期临床试验的结果已经发表。
最早关于尼洛替尼单药治疗晚期胆道肿瘤的Ⅱ期临床试验结果表明[10]：总体纳入42例患者，6个月无疾病进展生存(progression-free survival, PFS)率为17%，3例患者获得了部分缓解(part response, PR)。该研究81%的患者进行HER1/EGFR表达的检测，对于酪氨酸激酶抑制剂信号通路下游的基因(如KRAS、BRAF)没有进行检测。
多项Ⅱ期试验启动前ABC-2的结果还没有发布，标准的胆道肿瘤化疗方案还没有确立，一些学者探索了EGFR抑制剂和VEGF抑制剂作为晚期胆道肿瘤治疗的一线方案。一项研究探讨尼洛替尼联合索拉非尼对晚期胆管癌和胆囊癌的有
效性和安全性[11]： 34例未行基因筛选的患者接受尼洛替尼100 mg/d，索拉非尼 400 mg，2次/d；总体上，不确定的PR为6%，中位PFS为2月，中位生存期为6个月。这个试验在进行第一阶段后由于未达到预期设定的目标(PFS： 4个月)而提前终止。该研究提示：对于胆道肿瘤分子靶向治疗应居于分子生物MARK筛选的基础上。
Lubner等[12]完成的一项多中心、单臂、开放、Ⅱ期临床试验探讨埃罗替尼和贝伐珠单抗作为一线治疗手段在中晚期胆管癌、胆囊癌患者的安全性与疗效。该研究纳入北美、大洋洲、亚洲的8家医院的患者。主要观察终点为药物客观反应率，次要观察终点包括致疾病进展时间(time to progress, TTP)和总体生存及安全性。试验总共入组了53人，以胆管癌为主(81%)，26例获得了组织样本。研究结果提示PR：12%，疾病稳定(stable diease, SD)：51%，皮疹为最普遍的3级副反应，中位生存9.9个月，TTP：4.4个月。基因分析提示：对于有反应和无反应的患者中EGFR的表达没有显著差异；KRAS野生型的患者生存能更多获益。
最近发布的一项多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床试验探讨以吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)加尼洛替尼对比不加尼洛替尼作为一线治疗手段治疗晚期胆管癌、胆囊癌、壶腹癌的疗效[13]。268例患者以1∶1进入GEMOX+尼洛替尼组(吉西他滨每天1000 mg/m2，奥沙利铂 100 mg/m2 ，2次/d，尼洛替尼 100 mg/d)和GEMOX组。其主要观察终点为：PFS。在联合组，只有60例患者获得组织样本进行了EGFR过表达和KRAS基因突变的检测，其中EGFR过表达为43%，KRAS突变率为10%。研究结果表明：与单纯化疗组相比，联合组作为一线治疗手段并未显著改善总体生存。PFS虽然在联合组较单纯化疗
分子靶向药物治疗晚期胆道肿瘤的研究进展
