多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的研究进展

多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的研究进展

丁风娟1，郝翠芳2*

【摘 要】【摘要】 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的影响生育功能的妇科内分泌疾病，被认为与遗传、代谢、内分泌及环境等多因素相关。PCOS患者的胰岛素抵抗增加了2型糖尿病、高血压、脂质代谢异常等发生的风险，越来越多的研究开始关注PCOS患者的胰岛素抵抗，本文从胰岛素抵抗的发生机制、评估、治疗等方面阐述其在PCOS中的研究进展。 【期刊名称】生殖医学杂志 【年(卷),期】2019(028)003 【总页数】5

【关键词】【关键词】 多囊卵巢综合征； 胰岛素抵抗； 高胰岛素血症 【文献来源】

https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_journal-reproductive-

medicine_thesis/0201271624133.html

(J Reprod Med 2019，28(03)：315-319)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常见的内分泌疾病，其发生率约占育龄女性6%～10%[1]，主要特点为排卵障碍/月经减少、雄激素过多、胰岛素抵抗(insuin resistance，IR)等。IR发生率占肥胖PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%。PCOS确切病因不清，IR和高胰岛素血症是PCOS常见的伴随症状，深入探讨IR的发生环节，对明确PCOS的发病机制、改善妊娠结局、预防远期并发症具有重要意义。

一、PCOS中IR的发生机制

IR是指外周组织对胰岛素的敏感性降低，对糖代谢的调节作用减弱，胰岛素代

偿性分泌增加，形成高胰岛素血症[2]。研究表明，IR与细胞内信号通路、内分泌、炎症等密切相关。

1.细胞内在机制：(1)经典信号通路：IR的机制主要为胰岛素与胰岛素受体结合缺陷及胰岛素信号传导异常。经典的胰岛素信号传导有3条通路[3]：PI(3)K通路，调节与胰岛素相关的新陈代谢；MAPK通路，参与胰岛素相关的有丝分裂；PKC通路，参与调节代谢和基因表达调控。研究表明，胰岛素受体及PI(3)K表达降低，减少囊泡移位到细胞膜外，导致葡萄糖进入细胞内数量减少。胰岛素受体的丝氨酸磷酸化作用，降低胰岛素受体对PI(3)K的激活作用，导致葡萄糖吸收和利用减少[4]。(2)线粒体功能异常：线粒体是产生三磷酸腺苷(ATP)和脂肪酸氧化的主要场所，其功能障碍对细胞代谢和命运起重要作用。Ding等[5-6]证明线粒体基因突变确实和PCOS的IR相关。有报道称合并IR的PCOS患者活性氧(ROS)及髓过氧化物酶明显减少[7]。其原因可能为：首先，线粒体基因突变可致线粒体转运RNA(mt-tRNA)二级结构发生变化，影响mt-tRNA代谢、蛋白质的合成和呼吸功能[8]；另外，异常的线粒体呼吸作用致氧化应激及ATP解耦联[9]，使胰腺β细胞功能紊乱及细胞凋亡，导致IR。

2.脂肪细胞因子的作用：中心型肥胖是PCOS患者的主要表现，也是代谢紊乱综合征与IR的重要因素，同时脂肪组织是有效的内分泌器官，可以产生大量的生物活性肽，这些肽类参与调节体内能量平衡、生育、胰岛素作用和β细胞功能，以及脂质代谢[10]，此外，它们分泌的脂肪细胞因子也是发生PCOS的重要机制。

脂联素(adiponectin)是由脂肪细胞合成分泌的，脂联素的降低与IR、肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病相关[11]。Koleva等[12]发现IR者脂联素水平较低，且

与细胞间粘附分子的表达呈正相关，证明脂联素有改善胰岛素敏感性和抑制炎症保护血管的作用。

瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌的肽类激素，胰岛素刺激瘦素基因表达和瘦素分泌。瘦素可通过减弱胰岛素受体底物1(IRS-1)磷酸化导致IR，也可直接作用于胰腺细胞表面的瘦素受体致胰岛素分泌和释放减少。Zheng 等[13]行Meta分析显示PCOS患者的瘦素水平明显高于非PCOS者，高瘦素与IR、代谢紊乱、不孕、心血管疾病的风险有关。

网膜素(omentin)是由内脏脂肪组织分泌的，网膜素通过增加蛋白激酶磷酸化来激活胰岛素下游的信号通路，从而增加对胰岛素的敏感性[14]。最新的Mate分析表明，网膜素在PCOS的发病机制中起重要作用，并且与稳态模型IR指数(HOMA-IR)相关[15]。

另外一些研究表明，内脂素(visfatin)由人类内脏脂肪细胞产生，在小鼠中，内脂素具有胰岛素模仿效应，降低了人工培养细胞的葡萄糖水平[16]。抵抗素(resistin)也是反映IR的脂肪细胞因子，其结构中富含半胱氨酸，可直接抑制胰岛素刺激脂肪细胞因子摄取葡萄糖，导致IR[17]。

3.氧化应激与炎症反应：慢性炎症可致代谢异常和卵巢功能障碍，最新的研究提示，慢性炎症在PCOS中介导交感神经功能失调对高雄激素血症和IR的作用，IR导致炎症反应增加，而炎症反应反过来导致高胰岛素血症[18]。氧化应激是指体内氧化与抗氧化的失衡。如ROS的产生超过机体的清除能力，机体处于应激状态，可致组织损伤[19]。PCOS由高血糖引起单核细胞内氧化反应，ROS及还原型辅酶Ⅱ的关键蛋白p47phox增多，p47phox与IR相关，ROS与雄激素相关，提示ROS对PCOS的IR和高雄激素起重要作用[20]。