IgG4相关性胆管炎的研究进展
程智玲 王宇明 【期刊名称】肝脏
【年(卷),期】2015(000)009 【总页数】3 ·热点论坛·
免疫球蛋白有4个亚型，即IgG1、IgG2、Ig G3、IgG4，IgG4是其中最少见的一个亚型［1，2］，它在正常人血清中约占3.0％ ～6.0％。目前所知，IgG4不能激活补体［3］，且对靶抗原亲和力较低。现有研究表明，IgG4的产生是在Th2的辅助下完成的，这一点与IgE的产生十分类似，故诱导IgE产生的过敏原也可诱导产生IgG4的产生。IgG4铰链区的结构特点对其与抗原结合和效应器作用方面起着重要作用。既往的观点认为IgG4是一种非致病性的抗体［4］，然而当前研究发现，IgG4与两类非过敏性疾病关系密切，其一为天疱疮，有报道发现天疱疮患者体内存在抗桥粒芯蛋白的IgG4而导致棘层松懈，大疱形成；其二为IgG4升高为主的多灶性纤维硬化性疾病。此外，在寄生虫疾病中，IgG4可作为保护性抗体阻止由变应原诱导、IgE介导的效应细胞的启动［5］。近年来，随着对IgG4研究的不断深入，其在IgG4相关性胆管炎（IAC）中的作用越来越受到学者们的关注，现就IAC的最新研究进展综述如下。 一、IAC概述
1961年，Sarles等发现了一种特殊类型的自身免疫性胰腺炎［6］，1995年，日本Yoshida等提出了1型自身免疫性胰腺炎（AIP）（IgG4相关性胰腺炎）的概念［7］。2001年Hamano等发现20例自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4
水平明显高于健康人群及其他胰腺疾病如胰腺癌、胰腺炎相关性胆管炎等［8］。继而有研究发现，自身免疫性胰腺炎患者及其他组织器官中均有IgG4阳性淋巴细胞浸润，进一步证实了IgG4相关的自身免疫性胰腺炎并非单一器官疾病，而存在多器官受累。由此，IgG4相关性系统性自身免疫性疾病的概念被正式提出。2003年Kamisawa等发现自身免疫性性胰腺炎患者胰腺及胰腺周围组织、肝外胆管、胆囊、唾液腺、淋巴结等组织中均有IgG4阳性的淋巴浆细胞的浸润及纤维化改变［9］，提示自身免疫性胰腺炎与系统性硬化性病变关系密切，据此于2005年提出IgG4相关性系统性硬化的概念［10］，2008年又将其重新命名为IgG4阳性的多器官淋巴增殖性疾病［11］。2009年Bjomsson等提出了IAC的概念［12］，这类疾病的特点为血清IgG4水平升高，病理特点为胆管周围淋巴细胞、浆细胞浸润，胆管周围纤维化和嗜酸性粒细胞浸润，以及IgG4阳性浆细胞浸润剂闭塞性脉管炎。 二、IAC发病机制
IAC的发病机制目前仍不十分明确，目前研究主要集中在以下几个方面： （一）基因易感性 目前有研究提出DQB1序列57位点天冬氨酸被其他氨基酸替代与韩国自身免疫性胰腺炎患者病情复发有关，另一项研究发现日本自身免疫性胰腺炎患者HLA DRB1×0405以及DQB1×0401频率明显升高［13］，这两项研究均提示IgG4相关性疾病的发生与基因易感性有关。然而，这两项研究结果并未在对方研究中得到证实，且其在IAC患者中并未得到充分证实。 （二）自身免疫性反应 多数IAC患者血清IgG水平升高，且多伴有抗核抗体（ANA）阳性，因此有学者认为IgG4相关性疾病是一种自身免疫性疾病。有学者采用蛋白质组学分析技术在自身免疫性胰腺炎患者血清中均发现了分子量
为13 100 000 Da的蛋白质，推测这种蛋白质可能是IgG4相关性疾病的自身抗原［14］，此后有学者一直致力于寻找与IgG4相关性疾病相关的自身抗体。此外，有研究发现自身免疫性胰腺炎患者体内抗乳铁蛋白抗体、胰腺分泌胰蛋白酶抑制剂抗体及抗碳酸酶Ⅱ抗体等阳性率升高［15］，这是否与IgG4相关性疾病的发病机制是否相关尚需要进一步研究证实。然而，有趣的是IgG4相关性疾病患者多为中老年女性，这似与自身免疫性疾病好发于中青年女性的一般特点并不相符。这一类研究在自身免疫性胰腺炎的研究中较多，而在IAC中研究较少。
（三）过敏反应 Zen等［16］报道的IgG4相关性硬化性胰腺炎和胆管炎患者疾病受累组织中Th2细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-13等，以及调节细胞因子表达上调。调节性T细胞产生的IL-10可诱导B细胞产生的抗体从Ig E向IgG4转换，导致组织内大量IgG4阳性浆细胞浸润，TGF-β又促进组织纤维生成，由此可见调节性T细胞可阻止Th2免疫反应。目前已有多项研究表明IgG4相关性疾病患者体内Th2细胞以及可调节性T细胞免疫性反应明显增强［16］。此外，部分患者有明确过敏史且血清IgE及嗜酸性粒细胞浸润，因此有人认为IgG4相关性疾病为一种过敏性反应，尽管目前并未发现特异性过敏原。
（四）分子模拟机制 现有研究表明，人碳酸酐酶Ⅱ、纤溶酶原结合蛋白与人胰腺腺泡上皮表达的泛素蛋白连接酶与幽门螺杆菌的碳酸酐酶有一定同源性［17］，是否系因幽门螺杆菌感染后的抗体分子模拟机制参与了IgG4相关性疾病的发病，迄今仍未能完全证实。 三、IAC的临床特征
IgG4相关性胆管炎的研究进展
