动脉粥样硬化易损斑块进展机制与临床干预
符亚红 田进伟
【期刊名称】《中国心血管杂志》 【年(卷),期】2019(024)005 【总页数】3
【关键词】【关键词】 动脉粥样硬化；易损斑块；快速进展
基金项目：国家自然科学基金项目(81571749)；心肌缺血教育部重点实验室开放课题(KF201820)
Fund program： National Natural Science Foundation of China (81571749)； Key Laboratory of Myocardial Ischemia， Ministry of Education (KF201820)
冠心病的发病率和死亡率居高不下，其快速进展严重威胁人类健康与生命，而动脉粥样硬化(atherosclerosis， AS)是冠心病的病理基础，早期AS没有明显临床症状，而晚期AS斑块容易出现跳跃式阶段性生长，即从轻度损伤迅速发展为重度损伤到极高危状态，导致急性心血管事件。全面了解AS易损斑块的特征、快速进展机制及相关调控因素，早期识别并干预AS的发生、发展，有利于合理评估AS相关风险因素，早期阻断AS向晚期进展，进行精准医疗。
1 易损斑块的概念和特征
急性心肌梗死是最危重的临床恶性事件之一，易损斑块破裂是其主要病理机制(60%～80%)。既往研究证实易损斑块具有薄纤维帽、大脂质核心(通常占斑块总面积的30%～40%)，还富含巨噬细胞等炎症细胞及少量的平滑肌细胞[1]。传统观点认为，轻-中度狭窄处易损斑块更危险。近期研究发现，部分斑块“静
态”评估时虽未处于高危状态，但能快速进展、迅速达到极高危状态。因此，既往尸检研究构建的易损斑块特征在活体内是否适用，哪些易损斑块能破裂，且能导致临床事件？目前很多专家认为易损斑块概念应该包括“动态”快速进展的斑块[2]。那么，“动态”易损斑块特征是什么？快速进展机制是什么？如何有效干预？阐明这些科学问题有利于弄清AS导致心肌梗死的机理，精准诊治高危斑块，减少急性心肌梗死发生。
2 易损斑块形成的分子机制
大量病理生理学研究证明，AS斑块破裂及稳定与炎症反应、脂质代谢异常、氧化应激、斑块侵蚀、微小钙化、细胞自噬、血管新生、斑块应力和血流剪切力等密切相关，但其具体分子生物学机制尚不清楚。 2.1 微小RNA(microRNA，miRNA)
在过去十几年的研究中，miRNA在AS病理生理学过程中的调节作用引起越来越多的学者关注。作为一种非编码RNA，miRNA参与基因的表达调控。大量实验证实，miRNA的功能失调与冠心病的发生密切相关。近期研究表明，miRNA参与调控AS的进展与斑块的稳定性。一些斑块内高表达的miRNAs，如miR-10a、-126、-145、-146a/b、-185、-210和-326，特别是miR-21、-34a、-146a、-146b-5p和-210，均在AS斑块组中表达显著升高，而其靶基因和靶蛋白表达受到抑制[3]。Jin等[4]通过建立Apoe-/-miR-21-/-小鼠模型，证实miR-21在斑块进展中的作用，进一步实验发现miR-21可作为重要的调控分子调节AS的进展，过表达miR-21则具有稳定易损斑块的作用。Bazan等[5]发现AS斑块的破裂伴随着miR-221/222的急剧下降，提示这些miRNAs与斑块稳定性的关系。管腔内斑块的变化伴随着细胞成分和心肌组织
中miRNAs的释放，预示着miRNA有望成为新一代的生物标志物。 2.2 长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)
LncRNA是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA，能够作为miRNA海绵参与包括细胞凋亡、细胞侵袭、细胞迁移等多种细胞生物学过程及病理过程。Ye等[6]发现，lncRNA GSA5在AS模型鼠中表达升高，体外实验进一步证实lncRNA GSA5在氧化低密度脂蛋白刺激后的巨噬细胞中表达明显增高。机制研究发现lncRNA GSA5可作为miR-221海绵诱发炎症反应和基质金属蛋白酶的表达，加重AS斑块的不稳定，诱发急性心血管事件。Halimulati等[7]发现，lncRNA TCONS-00024652对血管内皮细胞起重要作用，过表达lncRNA TCONS-00024652能够通过lncRNA TCONS-00024652/miR-21通路促进斑块内新生血管生成和AS进程，提示lncRNA能够成为稳定斑块减慢AS发展进程的治疗靶点。
2.3 环状RNA(circular RNA，circRNA)
CircRNA是一类内源性、环状闭合、结构稳定的非编码RNA，早在1976年被发现，但当时并未得到学者们的关注。随着新一代测序技术的发展，circRNA在人类疾病中的神秘面纱逐渐被揭开。Holdt等[8]发现circANRIL能调控核糖体RNA的成熟过程，参与调节人类AS，这提示circRNA能够改变RNA功能，成为治疗疾病的靶点。Li等[9]发现hsa_circ_0003575能调节氧化低密度脂蛋白刺激后的内皮细胞功能和血管新生。虽然目前对circRNA的研究仍处于探索阶段，但随着人们对circRNA的深入研究，circRNA有可能是治疗AS的新靶点。
3 他汀时代下的易损斑块
动脉粥样硬化易损斑块进展机制与临床干预
