迷迭香酸对阿尔茨海默病作用机制的研究进展
杨国威 苏海翔
【摘 要】【摘要】阿尔茨海默病（AD）是一种以脑的退行性病变，脑细胞萎缩为其病理基础的痴呆症候群。关于AD的发病机制主要有胆碱能学说、兴奋性氨基酸毒性学说、钙平衡失调学说、自由基损伤学说等。目前，还没有一种有效的药物可以改善AD的临床表现，减慢中枢神经系统的退行性改变。其有效治疗取决于对AD发病机制的深入研究和发现能够作用于其发病环节的药物。本文就近年来天然抗氧化剂迷迭香酸对AD治疗的研究状况做一综述。 【期刊名称】甘肃医药 【年(卷),期】2015(000)004 【总页数】5
【关键词】【关键词】阿尔茨海默病；迷迭香酸；衰老；天然抗氧化剂
阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）是一种以脑的退行性病变，脑细胞萎缩为其病理基础的痴呆症候群。目前对其具体发病机制并未完全清楚，在治疗方面也没有有效的药物，本文就近年来天然氧化剂迷迭香酸对AD的治疗作一综述。
1 AD的发病机制和治疗药物
1.1 AD的发病机制 AD是最常见的与老龄相关的认知障碍，影响65岁以上人口的5%～10%和85岁以上人口的30%～50%。随着我国逐步步入老龄化社会该数据还将增加，也严重地增加患者、家庭和社会的痛苦和负担［1］。AD的病理组织学特征是以神经细胞外β淀粉样蛋白（amyloidβ-peptide，Aβ）沉积为核心形成的老年斑，细胞内以超磷酸化的Tau蛋白为核心形成的神经原
纤维缠结和广泛地神经细胞突触丢失［2］。在临床上，患者表现出逐渐地丧失记忆、人格变化、判断力改变、语言障碍、行为异常等严重影响日常生活的表现。目前就AD的具体发病机制尚未完全清楚，只是存在诸如胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说和Tau蛋白假说炎症假说、胰岛素假说、自由基损伤假说和ApoE基因突变假说。
胆碱能神经元假说认为，在正常人的基底前脑区含有胆碱能神经元，但是在AD患者中该神经元丢失，进而就会影响乙酰胆碱的合成、储存并使其释放减少，相应的引起以记忆和识别功能障碍为特点的许多种临床表现。实验研究发现AD患者的新皮质和海马区域乙酰胆碱含量减少，ChAT活性显著降低，从基底前脑投射到海马和新皮质的胆碱能神经元数目明显减少，这一现象与认知功能障碍程度密切相关［3］。
Aβ毒性假说的研究者认为，Aβ前体蛋白（βamyloidprecursor protein，APP）与AD的发生密切相关。在正常情况下，α和γ分泌酶会切割APP避免Aβ生成，但通过突变方式改变APP基因时，β分泌酶就会开始合成和分泌，将APP剪切为Aβ。Aβ是一种神经毒性物质，其含量超过阈值后，细胞很难通过代谢途径将其清除，使Aβ在细胞中大量积累，终究形成一种Aβ纤维沉积。Aβ的产生会破坏线粒体膜系统，激发神经纤维缠结的形成，可能引起细胞结构和功能的异常［4］。
Tau蛋白作为亲水性、可溶性、非折叠的微管相关蛋白，具有稳定神经元微管，保持神经元极性、维持神经元生长及胞内物质转运等方面的重要作用。研究表明［5］，Aβ与Tau结合可形成可溶性稳定复合物，促进老年斑和神经纤维缠结的聚集。该种复合物使Tau从微管迅速解离，造成轴索结构的崩解及突触功
能障碍，最终促进了神经元细胞死亡。
胰岛素是具有多种生物学功能的一种蛋白质激素，由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而产生。AD的胰岛素假说认为，与2型糖尿病患者外周胰岛素抵抗不同，AD患者中枢神经系统中存在胰岛素抵抗，可能影响微管相关蛋白的表达，与AD的tau蛋白机制发生联系［6］。
自由基学说认为，在脑组织老化过程中，神经元细胞膜上的不饱和脂肪酸被氧化而产生大量的氧自由基［7］，这些氧自由基可以促进Aβ转向β折叠的构象，从而相互聚集形成纤维，还可以促进APP裂解，增加Aβ的毒性和诱导脑神经元发生凋亡，促使AD发生。另外，自由基会损伤细胞膜，造成细胞内环境紊乱，加速细胞老化、死亡；自由基也会损伤线粒体造成氧化磷酸化障碍；损伤脂类产生脂类过氧化损伤；损伤核酸使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交联，触发突变。
ApoE基因突变假说主要认为载体蛋白E（ApoE）家族中的ApoE4会对星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除产生影响，促进Aβ的聚集和老年斑的形成［8］。ApoE4的缺乏影响Tau蛋白磷酸化的调节，使tau磷酸化增加，抑制微管的装配及完整性，促进双螺旋丝的形成而导致NET的形成［9］，诱导了AD的发生。
除上述机理外，一些金属离子如铁、铜、铝、锌等在AD病理过程中也起着相应的作用。金属离子在海马、大脑皮层等部位广泛参与Aβ的生成、NFT及Tau蛋白的磷酸化等［10］。运用MRI技术发现［11］，在AD患者中，有大量的铁沉积在壳核、尾状核、海马和齿状核中，且铁沉积程度与患者的认知功
迷迭香酸对阿尔茨海默病作用机制的研究进展
