脯氨酸羟化酶在慢性间歇性低氧中的作用机制及其临床意
义
冯婷婷 王蓓
【摘 要】【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (OSAHS)是睡眠呼吸障碍性疾病最常见的类型之一,其主要特点是患者在睡眠过程中上气道部分或完全阻塞而反复出现夜间呼吸暂停及低氧血症,其主要的病理生理学基础是夜间慢性间歇性低氧 (CIH)。低氧诱导因子 (HIF)是低氧的直接感受器。而脯氨酸羟化酶 (PHD)的活性下降是诱发缺氧反应的首要环节,是HIF-1α羟基化反应过程中的关键酶。正常氧分压时,HIF-α在被PHD羟基化修饰后快速与肿瘤抑制蛋白结合,经泛素蛋白酶途径降解。缺氧时,PHD活性明显下降,HIF-α不能被羟基化而在细胞内堆积,并与HIF-β结合,形成HIF异源二聚体,转移入细胞核启动缺氧反应元件转录,产生各种缺氧相关蛋白,形成缺氧反应调节通路。目前研究表明,HIF-1活化对于CIH诱导的颈动脉体介导的心肺呼吸反应是关键的,而HIF-1α蛋白水平在间歇性低氧60个循环后是明显增加的。本文就从PHD在CIH的调控机制方面的研究进展进行阐述。 【期刊名称】国际呼吸杂志 【年(卷),期】2018(038)019 【总页数】6
【关键词】【关键词】 脯氨酸羟化酶;低氧诱导因子;慢性间歇性低氧 ·综 述·
基金项目：国家自然科学基金项目 (81570086);山西省回国留学人员重点科研资助项目 (2017-重点6)
Fund program:National Natural Science Foundation
（81570086）;Overseas Returnee Research Fund in Shanxi Province（2017-key 6）
OSAHS作为睡眠呼吸障碍性疾病最常见的类型,其成年人发病率大约为2%～4%[1],主要特点是患者在睡眠过程中上气道部分或完全阻塞而反复出现夜间呼吸暂停及低氧血症,其主要的病理生理学基础是夜间慢性间歇性低氧 (chronic intermittent hypoxia,CIH)。OSAHS、CIH和睡眠障碍,均可引起全身炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍和代谢综合征 (metabolic syndrome,MS)。多项研究表明,低氧诱导因子 (hypoxia-inducible factor,HIF)是低氧的直接感受器。CIH可通过上调HIF-1α及HIF-2α的表达,进而促进血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,改善胰岛素抵抗,减轻与炎症有关的趋化因子和黏附分子的表达,从而在促进新生血管的形成、维持细胞的能量代谢、促进细胞增殖、调节炎症反应等方面起重要作用[2-6]。而脯氨酸羟化酶 (prolyl hydroxylases,PHD)是诱发缺氧反应的首要环节,是HIF-1α羟基化反应过程中的关键酶,也是促进HIF降解的主要途径之一。
1 PHD与HIF
1.1 HIF与CIH HIF是缺氧时激活的一种转录调控因子。HIF家族是由具有功能作用的α亚基和结构性亚基β亚基构成的异源二聚体。HIF-α作为HIF家族的调节亚基和活性亚基发挥主要作用,是机体适应缺氧条件时病理生理反应的重要调节分子。HIF-α有3个亚型,即 HIF-1α、HIF-2α和 HIF-3α。HIF-2α与 HIF-1α结构相似,有48%的同源氨基酸序列,但功能不完全相同,也存在协同作用,两者均受氧分压的调控。HIF-3α因缺乏一个反式激活结构域而处于无活性状态。
HIF-1α、HIF-2α的稳定性与氧浓度密切相关,主要受PHD和天冬氨酸羟化酶 (factor inhibiting HIF-1,FIH)的双重调节[7]。但PHD比FIH对缺氧反应更为敏感[7]。一方面,正常氧分压时,HIF-1α、HIF-2α在被PHD羟基化修饰后快速与肿瘤抑制蛋白结合,并可募集elongin C、elongin B、cullin-2和 Rbx 1形成VCB-Cu12 E3复合体,经泛素蛋白酶途径降解[7];另一方面,也可通过天冬酰羟化酶途径使HIF-α的天冬酰胺残基羟化而抑制HIF-α和环腺甘酸反应元件结合蛋白 (P300/CBP)结合,从而导致HIF-α失去转录活性[7-8]。
HIF-1α和HIF-2α可通过作用于特定的靶基因而发挥不同的生物学作用。HIF-1α广泛表达于各种组织中,可调节多种下游靶基因的转录表达,如VEGF、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、血红素加氧酶-1、一氧化氮合酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶、葡萄糖转运体-1、葡萄糖转运体-3、脂联素、碳酸酐酶Ⅸ、促凋亡基因BNip3、神经突起导向因子netrin-1等,与新血管形成、细胞能量代谢、p H调节过程、贫血、炎症等密切相关。HIF-2α主要与慢性缺氧应激有关,参与机体的血管生长、血管张力调节、能量代谢等。而Bishop认为,虽然HIF-2α通常比HIF-1α表现出更慢、更持久的低氧诱导作用,但HIF-1α介导了适应性机制,如低氧特异性翻译,并且具有更多的与适应/修复相关的转录靶点[5]。 Peng等[9]研究表明,在野生型小鼠中,CIH明显影响心脏呼吸反应,会导致低氧性通气反应增强,诱导出颈动脉体的感觉性长时程易化,进而增强颈动脉体对不同程度缺氧的反应,导致动脉压和血浆中去甲肾上腺素水平的升高;而急性间歇性低氧的反应以及所有测量的心肺呼吸反应均不存在或明显减弱,所以HIF-1在介导由CIH诱导的心肺呼吸变化中起关键作用。Yuan等[10]研究表明：①间歇性低氧在60个循环后可导致再氧合期间持续的HIF-1α累积;②间歇性低氧在60个循
脯氨酸羟化酶在慢性间歇性低氧中的作用机制及其临床意义
