类风湿性关节炎用药市场研究报告(2009年)
(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)及免疫抑制剂。它们的共同特点是：可缓解临床症状，但起效慢，影响患者的自身免疫过程，对临床客观指标如血沉(erythrocytesedimentationrate，ESR)、C反应蛋白(C-reactiveproteinCRP)、类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)等的改善有作用。在美国风湿协会2002年制订的用药指南和中华风湿病学会类风湿性关节炎治疗指南讨论稿中，都提出早期积极、合理使用DMARDs(抗风湿药物)，是治疗类风湿性关节炎的关键，慢作用药物的用药地位比以往更加重要。 2.1DMARDs：
包括抗疟药氯喹(arthrochin)、金制剂金诺芬(auranofin)、青霉胺(dimethylcysteine)及柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine，SSZ)等。其中，SSZ抑制血栓素合成酶、脂氧化酶、蛋白溶解酶活性和白细胞的运动，使IL-1、TNFα、IL-6等促炎症细胞因子显著减少，是目前国际上比较公认的抗风湿药，它能减轻关节肿痛，改善晨僵，一般用药1～2个月即可起效。SSZ副作用小，一般发生在治疗早期，主要表现为胃肠道和中枢神经系统症状，造血系统毒性少见。
金诺芬(Auranofin)：
本品为有抗炎作用，起效慢。口服后所含金的25％被吸收，其中60％与血浆蛋白结合，40％与细胞结合。本品主要由粪便排出。长期服用本品，金血浆浓度12周达高峰，并可保持稳定状态。主用于活动性骨风湿性关节炎，亦用于对非甾体抗炎药效果不显或无法耐受患者，可延缓骨风湿性关节炎症变发展，改善症状，耐受好。
每日剂量：3~9mg/日
2.2免疫抑制剂：
用于RA的免疫抑制剂包括(1)代谢拮抗剂：甲氨喋呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZP)、麦考酚酸酯(mycophenolatemofetil，RS.61443，MMF)、咪唑立宾(mizoribine，MIR)等。(2)T淋巴细胞抑制剂：环孢菌素A(cyclosporin，CsA)、普乐可复(tacrolimus，FK506)、雷帕霉素(rapamycin，RPM)、脱氧司加林(guspermous，
deoxyspergualin，DSG)、骨化三醇(calcitrol)、氟达拉滨(fludarabine，FDB)、来氟米特(leflunomide，LEF)等。(3)抗体、肾上腺皮质激素及中药等。 2.2.1代谢拮抗剂： 在CsA出现之前，AZP是最主要的抗排斥反应药物之一。由于AZP的作用是非特异性的，因此骨髓抑制和肝损害等副作用较多。
MTX具有免疫抑制、细胞毒和抗炎作用，能抑制单核细胞和T细胞的增生，抑制单核细胞和嗜酸性细胞的趋化性，抑制主要组织相溶性复合物Ⅱ型抗原的表达，抑制白三烯(leukotriene)B4和IL-1的产生。MTX主要作用为干扰细胞内二氢叶酸还原酶，影响二氢叶酸向活性四氢叶酸的转化，从而使嘌呤生成减少，阻断了DNA和RNA的合成。MTX对RA的治疗已有近40年的历史，目前间断小剂量已成为治疗RA的公认方法，它的疗效和安全性已被确认。MTX最常见的副作用是胃肠道反应，还可能发生骨髓抑制、口炎、脱发及头疼等，长期应用的不良反应主要为肝毒性。
MMF口服后在体内水解脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸
(mycophenolicacid，MPA)，MPA通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对自身免疫性疾病和移植排异有显著疗效。MPA不良反应少，显示了良好的应用前景。
2.2.2T淋巴细胞抑制剂：
CsA是环状11肽药物，作为免疫抑制剂首先用于临床器官移植，其主要对T细胞尤其是对CD4+细胞有免疫抑制作用。80年代国外就用于RA治疗，国内目前也有应用研究。
CsA主要不良反应是与剂量相关的肾毒性，还有胃肠不适和高血压等，但一般较轻。 普乐可复是新型免疫抑制剂，在日本、美国、欧洲已得到广泛应用，1998年12月在我国也取得了进口注册证，不良反应较CsA少，对RA治疗有潜力。
实验表明骨化三醇除调节体内的钙、磷代谢外，对免疫系统也有广泛作用。 骨化三醇能直接抑制B细胞IgG和IgM的产生，还可诱导单核细胞对微生物的杀伤功能。从而保护细胞功能及加快热应激后的正常组织蛋白合成，故炎症局部形成的骨化三醇对巨噬细胞在高温下的存活及功能有重要意义。骨化三醇对白细胞介素(IL-2，IL-4，IL-6，IL-12
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等)、干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、粒-巨噬细胞集落刺激因子
(granulocytic-macrophagecolonystimulatingfactor;GMCSF)、转移生长因子
(transforminggrowthfactor，TGF)、T细胞生长因子的活性及其它淋巴因子的生成均有抑制作用。
FDB是美国Berlex公司开发作用于T细胞的核苷类似物，能显著改善严重顽固性RA病人的生活质量。本品主要的毒性是免疫抑制引起的感染，另外，还可引起T细胞减少，影响大多数T细胞亚型，是剂量非相关性的。
LEF的免疫调节机制主要是抑制酪氨酸磷酸化及嘧啶核苷酸的合成；抑制IL-2-激发的酪氨酸激酶(p561ck)活性；抑制DNA复制和T细胞的增殖；抑制尿苷的生物合成及生长因子刺激所致平滑肌细胞的增殖；抑制免疫刺激性细胞活素的产生及促进免疫抑制性细胞活素的产生；抑制嘧啶全程生物合成途径中的重要酶棗二氢乳清酸脱氢酶
(dihydroorotatedehydrogenase，DHODH)。LEF适用于RA、器官移植及癌症等的治疗。LEF对难治性RA的效果显著。其不良反应有皮疹、一过性转氨酶升高、白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等，其不良反应发生率(16.8%)较MTX的(28.2%)小。研究表明，LEF为一有效的治疗RA的药物，其耐受性较MTX为好，较安全。LEF与MTX联合用药是目前研究的热点。LEF国内商品名为爱诺华。
2.2.3肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素是治疗自身免疫疾病的基本药物，可通过减少循环中的单核细胞，抑制巨噬细胞的吞噬功能并减少IL-1的分泌，抑制胶原酶和溶酶体酶的释放，以及抑制前列腺素和白三烯的合成，从而使RA患者症状得到有效缓解。在SAARDs药物产生完全疗效前的初期桥梁治疗，或在病情严重影响患者功能、睡眠、工作能力或有全身症状时，低剂量口服激素(≤10mg*d-1泼尼松)对患者有益。此类药也常用于经NSAIIDs和SAARDs治疗失败的难治性RA患者的治疗。接受全身用药的患者应逐渐降低剂量，并最终设法停止用药。皮质激素的不良反应较多，限制了其在临床上的应用。
3、生物制剂
近年来随着生命科学技术的发展，对RA病因和发病机制的理解逐渐深入，科学家正在探索应用生物技术直接针对RA发病机制及过程进行治疗，以期能根治RA。目前，用于治疗RA的生物制剂有单克隆抗体(简称单抗)、细胞因子及其拮抗剂等。 3．1 T淋巴细胞：
最初人们发现胸导管引流或全身淋巴结放疗所致的外周血T淋巴细胞减少，都能使RA患者的临床症状缓解或改善，外周血T淋巴细胞回升后，RA症状又恢复。还有人用淋巴置换作为RA的治疗方法，取得了一定疗效。在RA的发生发展中，辅助性T细胞CD4的活化是其它细胞活化和作用的关键。研究发现，艾滋病患者(acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS)和RA极少合并存在，AIDS患者血中CD4+T辅助细胞的绝对数量显著减少，进一步提示CD4细胞在RA发病机制中起重要作用。 3．2 抗T细胞表面分化抗原单抗：
Morelang等和Choy等报道用嵌合型抗CD4单抗(cMT412)治疗对传统药物无效的RA病人，临床疗效有统计学意义，并表现出疗效与剂量呈正相关。 3．3 抗白介素-2受体(IL-2R)单抗：
RA滑膜表面活化的T淋巴细胞上有较多IL-2R表达，患者关节液中可溶性
IL-2Ra(SIL-2Ra)含量较高，并和RA活动性相关。实验证实抗IL-2Ra单抗与β链结合后，使细胞的IL-2剂量反应曲线漂移，以致只有提高IL-2浓度至正常的100多倍以上，才能恢复T细胞正常的增殖能力。Kyle等报道用抗IL-2R单抗(campath-6，rIgG2b)治疗RA后，患者的关节疼痛和晨僵均获改善。 3．4 抗CD54单抗(ICAM-1)：
用抗CD54单抗可阻断内皮细胞与淋巴细胞的结合，抑制淋巴细胞的穿透能力。Kavanaugh等用抗CD54单抗治疗31例顽固性RA患者取得了一定的疗效。 3．5 IFN-γ：
Lemmel等首先应用IFN-γ治疗RA患者获得了明显疗效，且副作用小。
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3．6 抗肿瘤坏死因子α抗体：
当前，选择性细胞因子阻滞剂一类的基因工程制剂是类风湿关节炎治疗方面的重大进展。研究表明临床疗效最好的抗细胞因子制剂是抗肿瘤坏死因子α(Anti-TNFα)。目前有两种抗TNF-α药物在国外上市：①Etanercept：是可溶性的TNF-Fc融合蛋白；②Infliximab：是人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体。抗肿瘤坏死因子α价格昂贵，目前尚未在临床常规应用。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)在RA的产生或发生中可能起着重要作用，如给予鼠一种TNF-α抗体时，关节炎完全被抑制。相反，关节内注射TNF-α会加剧胶原引起的关节炎。另外，抗TNF-α抗体能减轻关节炎症状。一项开放和多中心对照试验中证明，用嵌合抗TNF-α抗体治疗RA有一定疗效，其疗效与急性期反应物和IL-6水平下降呈平行关系，与治疗剂量成正相关。
3．7 重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(rhIL-1ra)：
RA是一种T细胞介导性疾病，T细胞数量增加，使得巨噬细胞和成纤维细胞数增加，而后两者均与关节的破坏性病变有关。另外，细胞因子IL-1和TNF-α可介导RA病人的关节破坏性病变。细胞因子释放也可导致成纤维细胞和滑膜细胞的增生，并产生具有破坏作用的金属蛋白酶(MMP)，使B细胞、RF和免疫球蛋白生成增加。rhIL-1ra可阻断上述作用或干扰炎症连锁反应中的关键步骤，从而影响RA疾病的进程。Labsack给患者注射rhIL-1ra，7周后患者关节症状明显改善，急性反应物ESR、CRP等降低，肯定了其治疗效果。
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第二部分
类风湿性关节炎国内用药状况
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一、类风湿性关节炎药物市场规模分析
类风湿性关节炎任何年龄均可发病，多发于30～60岁，45岁左右最常见，随年龄增长，发病率也增高，女性发病率明显高于男性。我国发病率在0.32% ～0.36%，全球发病率为0.5%～1.0%。按此发病率推算，我国患类风湿性关节炎的人数已超过400万。
根据某次针对上海市15岁及以上人群的调查研究所得，如果不计DALY损失导致的疾病经济负担，关节炎一年造成的疾病经济负担人均的疾病经济负担为748.59元。各主要类型的关节炎造成的疾病经济负担分别为:骨关节炎患者人均778.63元；类风湿关节炎患者人均1250.45元；痛风患者人均1507.68元;强直性脊柱炎患者人均40.60元；反应性关节炎患者人均297.34元。
结合相关流行病学中患者地域分布情况和消费者调查报告的结果，估计有76万人是大城市类风湿患病人数，81万人是中小城市类风湿患病人数，233万人是农村类风湿患病人数。根据抽样调查大城市的被访患者平均每人每年购类风湿药的金额3553元；中小城市被访类风湿患者平均每年购类风湿药的金额为1498元；农村被访类风湿患者平均每年购类风湿药的金额847元。再加上近年医疗保险制度越趋完善，医疗报销范围增大，报销比例增高等一系列的政策支持。估计国内类风湿性关节炎用药市场的理论市场规模已超过75亿元。
2009年由于受到医改各项政策的推进，报销比例有明显提高的背景下，类风湿性关节炎药物销售同比增长高达41.86%，销售额为38.56亿元，带动市场增长的火车头由COX-2类药物转为鹿瓜多肽、昔布类新药上。
图1：2003-2009年全国类风湿性关节炎药物市场销售趋势
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