低氧性肺动脉高压研究进展

低氧性肺动脉高压研究进展

冯恩志 戴胜归 杨生岳

【期刊名称】中华肺部疾病杂志（电子版） 【年(卷),期】2014(007)003 【总页数】4

【关键词】【关键词】 低氧； 肺动脉高压 ·综述·

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmomary artery hypertension, HPH)是临床常见的病理生理过程，也是慢性阻塞性肺疾病、慢性肺心病、高原肺动脉高压(高原心脏病)等多种心肺疾病发生发展的关键病理环节。HPH的形成包括低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)和低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling, HPSR)两个主要发病环节。近年来，国内外对HPH发病机制和治疗的研究取得了较大进步，现就相关方面的研究进展作一综述。

一、发病机制

1. 低氧诱导促有丝分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor, HIMF)：HIMF主要分布于支气管上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺血管等，对肺组织具有特异性。HIMF是由低氧小鼠肺组织中分离出的一种分泌蛋白。急性缺氧首先出现的是HPV，而慢性缺氧时则形成HPSR。HPSR主要以肺小动脉壁细胞增殖、管壁增厚、细胞外基质增多及管腔狭窄为特征，其中主要是肺动脉平滑肌细胞增殖和无肌性肺小动脉肌化[1]。在诱导的肺动脉高压(pulmomary arterial hypertension, PAH)大鼠模型中使用发夹环RNA敲减HIMF，发现大

鼠能部分阻断慢性缺氧引起的平均肺动脉压和肺血管阻力升高，改善右心室肥厚及血管重塑，表明HIMF在PAH形成中是极为重要的细胞因子样生长因子[2]。HIMF在HPH形成中的作用机制比较复杂：①低氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2α, HIF-2α)是调控HIMF表达上游的重要物质，HIMF与HIF-2α联系紧密，并在低氧诱导的肺血管重塑中发挥核心作用[3]；②HIMF诱导Ca2+增加在肺血管平滑肌中具有特异性。HIMF在人的肺动脉平滑肌通过激活磷脂酰肌醇磷脂酶C(phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和络氨酸磷酸化依赖方式来刺激细胞内Ca2+释放。HIMF还能通过依赖Ca2+ -S100A11途径诱导平滑肌细胞迁移，而用siRNA敲减技术抑制S100A11表达能完全阻断HIMF诱导的人肺动脉平滑肌细胞迁移[4-5]；③研究发现，HIMF在体外培养的大鼠肺组织中能明显刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和基质细胞衍生因子-1(stroma cell-derived factor-1, SDF-1)的生成，从而促进肺血管内皮细胞增殖和血管重塑[3，6]；④HIMF能促进促炎症反应和趋化现象的微环境形成，这些增加的生长因子和趋化因子能招募循环细胞，并可能导致肺血管重塑[7]，同时， HIMF在将骨髓源细胞招募到重塑的肺血管过程中也起重要作用[8]。

2. 细胞凋亡：在多细胞动物中，机体和器官的大小、形态及功能是通过细胞的生长、分裂及凋亡来精确调控的，这些过程由细胞外因子促使完成。细胞凋亡是一种重要的生理学过程，可引起肺动脉平滑肌细胞减少，从而降低肺动脉压。肺动脉平滑肌细胞增殖增加，细胞凋亡减少可增加肺小动脉壁的厚度，使肺动

脉管腔缩窄，肺血管阻力增加，肺动脉压升高。细胞活性是在分子水平由一系列基因调控促凋亡和抗凋亡的信号来实现的。Bcl-2基因家族蛋白是目前已知在细胞凋亡中最重要的调控因子，其在细胞凋亡通路中起重要的调节作用。Bcl-2和Bax同属于Bcl-2家族，Bcl-2是抑制细胞凋亡蛋白，Bax是促进细胞凋亡蛋白[9]。Bcl-2通过控制细胞核内外物质的运转和抑制Ca2+释放或阻断细胞内过氧化物的蓄积而起到抗凋亡作用，而Bax的作用是抑制Bcl-2的功能。Bax与Bcl-2在细胞中的比例决定是否发生凋亡，当Bax表达过量时，形成Bax-Bax同二聚体，诱导细胞凋亡；当Bcl-2表达过量时，形成Bcl-2异二聚体，则抑制细胞凋亡[10]。大鼠在低氧处理3周后，肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞的Bcl-2基因表达显著增加，Bcl-2蛋白也增加，而Bax mRNA和蛋白表达稍微增加，Bcl-2的基因表达占优势。其机制可能是形成了Bax/Bcl-2异二聚体，从而抑制了细胞凋亡和促进细胞增殖[11]。这表明细胞凋亡与增殖失衡在HPH肺血管重塑中具有重要作用。

3. 转化生长因子(transfoming growth factor,TGF)及其受体：TGF是一种多功能的细胞因子，它有5种类型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5。TGF既能刺激成纤维细胞增殖，并促进后者合成胶原蛋白、弹性蛋白等，导致肺血管生成，但又能抑制肺血管平滑肌增殖，所以它有促进和抑制细胞增殖的双向作用。TGF-β1在早期HPH大鼠肺动脉平滑肌细胞中表达增强，说明TGF-β1可能在HPH发生发展过程中导致肺血管结构重塑和血管阻力的增加方面发挥着重要作用[12-13]。在野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导的大鼠模型中，TGF-β能通过信号转导改变血流动力学变化，导致肺血管结构重塑，而用TGF-β抑制剂却能减弱这种作用[14]。