米非司酮对女性生殖内分泌系统的影响
王秀丽1 栾 强2
【摘 要】@@ 米非司酮是一种抗孕激素类药物,最初用于抗早孕、药物流产、紧急避孕等,后来随着对其作用机理的进一步探讨,发现米非司酮具有抗雌激素样作用,被用来治疗雌激素依赖性疾病和肿瘤,如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫内膜癌等.在治疗过程中发现连续应用米非司酮可引起闭经,故认为米非司酮对生殖内分泌轴有一定影响.本文就米非司酮对生殖内分泌系统的影响作一综述.
【期刊名称】青岛医药卫生 【年(卷),期】2010(042)001 【总页数】3
米非司酮是一种抗孕激素类药物,最初用于抗早孕、药物流产、紧急避孕等,后来随着对其作用机理的进一步探讨,发现米非司酮具有抗雌激素样作用,被用来治疗雌激素依赖性疾病和肿瘤,如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫内膜癌等。在治疗过程中发现连续应用米非司酮可引起闭经,故认为米非司酮对生殖内分泌轴有一定影响。本文就米非司酮对生殖内分泌系统的影响作一综述。
1 米非司酮的药代动力学
米非司酮的分子式为C29H35NO2,化学名为11β-[4-（N,N-二甲胺基）]苯基-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮。11β-[4-（N,N-二甲胺基）]苯基决定了米非司酮与孕激素受体（PR）有高亲和力。药代动力学特点为吸收快,口服生物利用度70%,血浆蛋白结合率98%,服药后l.5小时达高峰,半衰期为18小时,无蓄积作用,稳态血药浓度高[1]。
2 对下丘脑-垂体-卵巢轴的作用
米非司酮能够抑制下丘脑的分泌。雌激素对下丘脑产生正反馈作用,而米非司酮具有非竞争性的抗雌激素作用,从而抑制下丘脑的分泌,阻遏雌激素下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）作所触发的黄体生成激素（LH）峰[2]。 用于垂体卵泡刺激素（FSH）细胞、LH细胞,刺激垂体释放促性腺激素,LH、FSH升高,进而调节卵巢轴功能。有文献报道[3],选用发情周期规律的雌性大鼠建立子宫内膜异位症模型,观察米非司酮对子宫内膜异位症大鼠的腺垂体FSH、LH细胞形态结构的影响,发现FSH、LH细胞数量减少,体积减小,泡质内液泡减少或消失,并且随着用药时间的延长更加明显。可见,米非司酮可通过下调子宫内膜异位症大鼠腺垂体促性腺细胞分泌功能,影响卵巢激素的分泌,导致内膜的萎缩。 在卵泡期应用米非司酮,可推迟或抑制排卵,这可能是由于米非司酮对卵巢、促性腺激素的抑制作用[4]。有人认为,米非司酮取代体内孕激素（P）与其受体相结合,抑制P活性,诱发一种无周期性激素模式,导致排卵停止[5]。
3 对子宫的影响
3.1 抗孕激素作用 孕激素通过与其受体结合发挥作用,米非司酮可以下调性激素受体。江静等[6]报道,米非司酮通过下调性激素受体阻断内膜对雌、孕激素的反应性,从而抑制异位内膜细胞的生长。孙梅等[7]报道,子宫肌瘤患者每日口服米非司酮25 mg,共3个月,测定肌瘤瘤心、瘤边缘及子宫体正常肌组织中孕激素受体-信使核糖核酸（PR-mRNA）和PR蛋白,发现肌瘤及子宫体肌组织中PR-mRNA及PR蛋白均显著下降,提示米非司酮可抑制PR基因的转录和翻译过程,使靶组织中的PR含量降低。
3.2 非竞争性抗雌激素作用 米非司酮可抑制雌激素促子宫内膜细胞分裂的活性,
导致内膜增生活动减弱,腺体发育不同步及间质致密化。有研究[8]认为,孕酮受体在人体细胞内存在着2种不同类型:人类孕酮受体-A（PR-A）和人类孕酮受体-B（PR-B）,这2种受体异构体具有不同的生物学活性,据推测PR-A可能作为一种依赖孕激素的雌激素受体抑制物,米非司酮与PR-A结合可能参与这一调节过程,从而影响雌激素受体功能,产生拮抗雌激素作用,即PR介导的非竞争性抗雌激素作用。
3.3 雌激素样作用 子宫内膜异位症患者长期用米非司酮（50 mg/天）6个月,子宫内膜间质雌激素受体水平升高,孕酮受体无明显变化,子宫内膜表现为雌激素效应[9]。杨小福等[10]报道1例长期口服米非司酮致子宫内膜增殖症病例。患者因子宫腺肌症服用米非司酮25 mg/天,连续服用1个月后改为25 mg,隔日1次,共10个月。术后病理诊断:子宫内膜单纯性增生伴浆液性乳头状化生,子宫后壁组织呈增生反应,部分腺上皮增生活跃。血雌二醇水平达增生晚期水平,孕酮水平低下。认为该患者子宫内膜增生可能为长期口服米非司酮后孕酮水平较低,使子宫内膜一直处于雌激素环境所致。另有报道[11]20名月经正常的健康妇女,每天口服2 mg米非司酮,另20名每天口服5 mg米非司酮,共服用120天。结果:95%妇女子宫内膜为持续增生期改变,腺体渐增多、增长、弯曲,腺腔扩大,间质细胞增生,核分裂相增多。随着服药时间延长,绝大部分妇女子宫内膜逐渐增厚,但未发现不典型增生或癌变。也有报道[12]子宫肌瘤患者服用米非司酮25 mg/天,共服用3个月,服药组血清激素水平仍维持在卵泡期水平,而不是围绝经期或绝经后水平。可见,服用米非司酮期间,雌激素对内膜仍有一定作用,可使内膜处于增生状态。
3.4 诱导细胞凋亡与抑制细胞增殖 翁梨驹等[4]认为黄体早期服用米非司酮,可引
米非司酮对女性生殖内分泌系统的影响
