Wnt 信号通路对牙齿发育和牙囊成骨向分化的调控作用

Wnt信号通路对牙齿发育和牙囊成骨向分化的调控作用

陈婵婵 综述 凌均棨 审校

【摘 要】［摘 要］Wnt信号通路包括经典Wnt/β-catenin信号通路和非经典通路，对个体组织发育和干细胞的自我更新具有重要调控作用，在包括颅面部器官在内的几乎所有器官发生过程中都必需Wnt信号通路的调控。研究发现，Wnt/β-catenin信号通路不仅在牙齿发育过程中参与了上皮和间充质的相互作用，在牙囊细胞的分化过程亦有Wnt信号通路的参与。本文就Wnt信号通路在牙齿发育和牙囊成骨/成牙骨质向分化中的调控作用研究进展作一综述。 【期刊名称】牙体牙髓牙周病学杂志 【年(卷),期】2015(000)003 【总页数】4

【关键词】［关键词］Wnt信号通路;牙齿发育;牙囊;成骨向分化

Wnt是一类分泌型糖蛋白，在哺乳动物中至少有19种，是Wnt信号通路中的关键蛋白，可通过自分泌或旁分泌发挥作用。根据其转导方式可将Wnt信号通路分为经典Wnt/β -catenin信号通路以及非经典通路Wnt/Ca2+、Wnt/PCP、Wnt/RAPI等。Wnt蛋白亦分为两类:①Wnt1家族，包括Wnt1、Wnt3、Wnt3a、Wnt7a、Wnt7b、Wnt8a 等，能有效激活经典信号通路;②Wnt5a家族，包括Wnt4、Wnt5a、Wnt11等，不但不能有效激活经典信号通路，甚至对其还有抑制作用［1］。

经典Wnt信号通路抑制剂有sFRP家族和DKK家族，可通过结合Wnt信号分子和竞争性结合辅助受体LRP5/6抑制Wnt信号转导入细胞内，从而发挥其抑制经典Wnt信号通路的作用。Wnt信号分子在个体发育中起着关键的调节作

用［2］。大量来自基因敲除的研究结果显示，包括颅面部器官在内的几乎所有器官发生过程都必需有Wnt信号通路的调控。本文就Wnt信号通路在牙齿发育和牙囊成骨/成牙骨质向分化中的作用研究进展作一综述。

1 Wnt信号分子在牙齿发育过程中的表达分布

在牙形态发生过程中，Wnt经典信号通路参与了上皮和间充质的相互作用。Sarkar等［3］研究发现，发育中的大鼠牙齿有 Wn t-3a、4a、5a、6b、7b、10b等分子的表达;同时还表达Wnt的受体MFz6和拮抗剂/激动剂MFrzbl和MFrp2。原位杂交检测显示，在人牙齿的发育过程中有Wnt信号通路相关信号分子 Wnt配体(Wnt3，Wnt5a)、受体(FZD4，FZD6，LRP5)、传导因子(β-catenin)、转录因子(TCF4，LEF1)以及信号通路抑制剂(DKK1，Sostdc1)mRNA的表达，并具有特异性时空分布的特点［4］。有研究显示，Wnt3、Wnt3a和 β-catenin 在大鼠牙齿牙囊的表达基本一致，在出生5 d的大鼠牙齿牙囊中开始呈弱表达，此后逐渐增强并持续到第13天;Wnt3a在体外培养的牙囊细胞中呈阳性表达，而且成骨诱导可促进其表达，推测Wnt3a参与牙萌出及成骨发生过程［5-6］。而Wnt5a在大鼠牙囊组织中的表达从出生后第3天开始，信号持续至第11天，但其表达强度弱于周围矿化的牙槽骨细胞和成釉细胞［7］。Cai等［8］研究显示，在小鼠胚胎发育的第14～17天时，其牙源性上皮和间充质中均强表达wnt5a。目前已证实，Axin2在细胞质中可通过降解β-catenin而达到抑制Wnt信号的作用，是经典wnt信号通路的重要组成因子。Lohi等［9］发现，随着牙齿发育，Axin2先在初级釉结节、次级釉结节以及它们下方的间充质中表达;小鼠出生后，Axin2主要在发育中的牙本质、牙乳头和牙根区域表达，说明Axin2对晚期牙齿发育中的釉质成型和牙

根发育具有重要作用。另有研究发现，在小鼠牙发育过程中的牙骨质生成起始阶段表达Wnt信号通路抑制剂Sclerostin［10］;并发现，Sclerostin 能抑制成牙骨质细胞的增殖和分化，促进破骨细胞的生成，提示其可维持牙骨质细胞的稳定性［11］。

2 Wnt信号通路对牙齿发育的调控机制

Chen等报道，敲除小鼠的牙源性间充质中的β-catenin后，会导致其臼齿发育停止在帽状期之前［12］。在转基因小鼠的胚胎口腔上皮组织连续表达稳定形式的β-catenin，会使其口腔中形成超数牙［13-14］。β-catenin在牙源性间充质中过表达可使转基因小鼠的牙齿形成过量牙本质和牙骨质，说明Wnt/canonical信号通路对牙发育具有重要的调节作用［15］。Zhang 等［16］发现，在成牙本质细胞和成牙骨质细胞中条件性敲除β-catenin后，可导致小鼠出生后牙根发育停滞。Wnt5a基因敲除的小鼠在胚胎第16.5天时出现牙胚发育迟缓，从而导致其出生后形成较小且形态异常的牙齿，并伴随牙本质分化迟缓［17］。Porcn蛋白是一种膜结合O酰基转移酶，对Wnt蛋白的棕榈酰化(almitoylation)、分泌和蛋白活性起决定性作用［18］。Dias等［19］在对病灶性真皮发育不全(Focal dermal hypoplasia，FDH)的患者进行研究时发现，X染色体上PORCN基因突变可刺激wnt家族蛋白的分泌，从而导致包括皮肤、骨骼、眼和牙齿等多器官的发育异常;同时还发现，在新生患儿的上颌就已有2个乳牙萌出。Maalouf等［20］也发现，FDH患者存在单侧恒牙发育异常。另有研究发现，在小鼠牙蕾状期用经典Wnt信号通路抑制剂DKK1对其进行诱导，可使牙齿产生不锋利的牙尖形态［13］。

大量研究表明，哺乳动物的牙齿发育受到Wnt经典信号通路和来自其他生长信